Факторы риска и хронификации биполярного аффективного расстройства: биологические и психосоциальные аспекты

Биполярное аффективное расстройство (БАР) — хроническое заболевание, проявляющееся чередованием аффективных фаз (подъемы, спады и смешанные состояния). БАР характеризуется наличием эпизодов нарушения настроения, нейропсихологическим дефицитом, биохимическими, физиологическими изменениями, нарушениями повседневного и социального функционирования [32]. Этиология заболевания остается недостаточно изученной, однако в последнее десятилетие появляется все больше свидетельств генетических нарушений, лежащих в основе патогенеза, выделяются факторы риска заболевания, особенности продромального периода, исследуются взаимодействия генов и условий среды.

Эпидемиология биполярного аффективного расстройства

Метаанализ, включающий 25 исследований, показал, что общая распространенность на протяжении жизни составляет 1,06% и 1,57% для БАР I и II типа соответственно [9]. Большинство рассмотренных исследований в данном метаанализе проведены в Северной или Южной Америке. Аналогичные данные получены в Великобритании, Германии и Италии [17], а в систематическом обзоре исследований из африканских стран была обнаружена распространенность в течение жизни от 0,1% до 1,83% [16].

В России проведено мало исследований, посвященных эпидемиологии БАР, что затрудняет анализ показателей распространенности. Согласно данным статистики деятельности психиатрических служб в Российской Федерации, общая распространенность БАР, включая пси­хотические формы, в 2013 г. составила 8,52 человек на 100 тыс. населения (не более 0,001%) [1], что на несколько порядков ниже, чем в зарубежных исследованиях.

К настоящему времени в многочисленных исследованиях накоплены данные, показывающие, что развитию и неблагоприятному течению БАР способствует целый ряд факторов, включающий биологические и психосоциальные аспекты. В статье рассматриваются эти факторы с учетом анализа последних исследований.

Биологические факторы риска и неблагоприятного течения бипо-
лярного аффективного расстройства

К биологическим факторам риска и неблагоприятного течения БАР относят: генетические, биохимические, нейроанатомические и нейрофизиологические, пренатальные и перинатальные, социально-биологические, хронобиологические, диетические факторы.

Важную роль в риске развития БАР играют наследственные факторы. Многочисленные исследования показывают, что это заболевание является одним из наиболее генетически детерминированных. Риск возникновения болезни среди родственников первой степени родства приблизительно в 7 раз выше, чем в общей популяции [11]. По оценкам специалистов, риск возникновения БАР у ребенка, один родитель которого болеет БАР, составляет 30—35%. Для потомства пары, в которой оба родителя имеют БАР, риск составляет приблизительно 70—75% [6].

Наследуются также отдельные аспекты заболевания, и прежде всего это относится к суицидальному поведению (наследуемость достигает 43%), в формировании которого генетические факторы играют не меньшую роль, чем клинические или психосоциальные [19].

При этом ряд исследований свидетельствует о наличии общего не­специфического генетического риска между БАР, шизофренией, аутизмом, шизоаффективным и рекуррентным депрессивным расстройством (РДР) [29; 44].

Наследование биполярности явно не соответствует менделевской схеме. В исследованиях не выявлены отдельные гены, тесно ассоциированные с данным расстройством. При этом установлено, что генетический риск частично обусловлен множественными однонуклеотидными поли­морфизмами, которые в целом широко распространены среди населения и в каждом индивидуальном случае способствуют только небольшому повышению риска развития заболевания [12]. В целом, данные свидетельствуют об агрегированном полигенном риске наследования БАР.

БАР, особенно I типа, имеет важный генетический фактор риска с установленным участием ряда генов — кодирующих BDNF, генов ANK3, COMT, CACNA1C, ODZ4, CLOCK и ряда других [18; 39].

В последнее время особый интерес вызывают эпигенетические исследования, привлекающие внимание к роли взаимодействия генов и среды в манифестации БАР. Так, в нескольких исследованиях показано наличие у пациентов с БАР взаимодействия между тяжелыми стрессами в период детства и полиморфизмами гена нейротрофического фактора BDNF [35].

Еще одним перспективным направлением генетических исследований являются работы, посвященные ранней идентификации нонреспондеров лекарственной терапии. Развитие фармакогенетики может существенно повлиять на успешность фармакологического лечения БАР и, как следствие, на более благоприятное течение заболевания [8].

Нарушения нескольких важных нейротрансмиттерных систем могут играть роль в этиопатогенезе БАР и являться фактором риска развития этого заболевания. Усиление адренергической, норадренергической, дофаминергической передач способствует развитию мании, а снижение этих медиаторов вызывает депрессию. Интересны данные, указывающие на вклад глутамата в развитие БАР и униполярной депрессии. Посмертное исследование лобных долей больных этими расстройствами показало увеличение уровня глутамата [22].

Успешное применение блокаторов кальциевых каналов для лечения мании может свидетельствовать о значении в развитии БАР нарушения регуляции внутринейронного обмена кальция, что подтверждается экспериментальными и генетическими данными [21].

Кроме того, появляется все больше исследований, посвященных значению митохондриальной дисфункции, воспаления и окислительного стресса в развитии БАР [3].

Гормональные дисбалансы, нарушения гипоталамо-гипофизарнонадпочечной оси, патология щитовидной железы также могут являться факторами риска развития БАР [27].

Актуальными являются исследования биологических маркеров БАР в крови. В подобных работах обнаружены различные белки, тесно связанные с расстройствами настроения, включая БАР. В частности, одно из последних исследований показало повышение уровня известного биомаркера воспаления С-реактивного белка во всех фазах БАР, причем более существенно в мании [41]. Повышенный уровень мочевой кислоты в крови исследователи считают прогностическим фактором конверсии униполярной депрессии в БАР [14].

Морфологические изменения в центральной нервной системе, негативно влияющие на нейронные функциональные связи, также могут являться фактором риска развития и неблагоприятного течения БАР. В частности, внимание исследователей сфокусировано на морфофунк­циональных нарушениях в белом и сером веществе мозга, мозолистом теле, миндалевидном теле, подполях гипокампа [25].

Вместе с тем все чаще подчеркивается роль нарушений нейрогенеза и процессов апоптоза в этиопатогенезе БАР [23]. В связи с этим представляются перспективными нейрофизиологические исследования. В многочисленных работах показано значение данных ЭЭГ как факторов риска и неблагоприятного течения заболевания [45].

Ряд исследований указывают на связь перинатальных инфекций с некоторыми психическими расстройствами, включая БАР. Однако исследования ассоциаций между БАР и 10 инфекционными заболеваниями не обнаружили связи БАР с вирусами Эпштейна-Барр, герпеса человека или ветряной оспы. Данные о связи БАР с цитомегаловирусной инфекцией и гриппом у матери оказались противоречивыми и требующими дальнейшего уточнения. При этом получены более убедительные доказательства связи между риском развития БАР и серопозитивной токсоплазменной инфекцией [13].

БАР имеет гендерные особенности. В некоторых исследованиях показано, что пол является фактором риска более раннего развития БАР и может оказывать влияние на течение заболевания. У мужчин БАР начинается раньше, чем у женщин, при этом первой фазой у них чаще бывает маниакальная, а у женщин — депрессивная [37]. Мужчины с БАР подвергаются более высокому риску смерти от самоубийства, чем женщины, среди которых частота завершенных суицидов меньше. У женщин манифестация заболевания часто связана с менструально-генеративной функцией и периодами гормональной перестройки в организме (пубертатный, послеродовый период, климактерий) [7].

Другим важным фактором риска является возраст манифестации заболевания. Большинство авторов придерживаются мнения, что начало БАР в детском и подростковом возрасте ассоциировано с худшим прогнозом. Подростки, у которых диагностировано БАР, подвергаются более высокому риску самоубийства, чем подростки с другими поведенческими нарушениями. Внутрисемейный конфликт и злоупотребление психоактивны­ми веществами экспоненциально увеличивают этот риск [4].

Современные исследования указывают на высокое значение хронобиологических механизмов как факторов риска развития и течения БАР, и подчеркивают их роль в реализации различных методов терапии [2]. В этиопатогенезе БАР принимают участие не только сезонные факторы, включая инсоляцию, но и нарушения цикла сна—бодрствования. Особенности гена CLOCK, регулирующего циркадные ритмы, исследуются на моделях мании у животных. Показано, что животные с удалением этого гена становятся гиперактивными и мало спят. Такое состояние нормализуется при лечении литием, который влияет на биохимию цир­кадной активности [40].

В последнее время появляется все больше исследований, посвященных влиянию состояния микробиомы и микробиоты кишечника на развитие депрессивных и маниакальных эпизодов. В ряде работ, сфокусированных на особенностях питания и пищевого поведения, показано, что особенности диеты и индекс массы тела могут быть прогностическими факторами у пациентов с БАР [20].

Психосоциальные факторы риска и неблагоприятного течения
биполярного аффективного расстройства

В качестве психосоциальных факторов риска и неблагоприятного течения БАР выделяются стрессогенные события, нарушения в сферах эмоциональных и когнитивных психических процессов, семейные процессы.

В ряде случаев цикличность при БАР может быть непосредственно связана с внешними стрессовыми ситуациями или внешние негативные факторы среды могут усугубить и способствовать проявлению генетической или биохимической предрасположенности к БАР. Так, двухгодичное наблюдение за биполярными амбулаторными пациентами обнаружило, что больные с высоким уровнем жизненного стресса в 4,5 раза более склонны к рецидиву расстройства настроения, чем пациенты с низким уровнем жизненного стресса [15].

События, которые могут вызвать сбои в повседневной жизни (трансконтинентальные авиаперелеты, смена графика работы и т. п.) или сбои циркадных циклов, позволяют с очень большой вероятностью предсказать ухудшение эмоционального состояния пациента с БАР. Такие события происходят в течение 8-недельного периода перед эпизодом и чаще приводят к гипомании, чем к депресии [31].

Стресс, связанный с жестоким обращением в детском возрасте, один из хорошо изученных факторов риска БАР. Тяжесть пережитых стрессов в детстве, по-видимому, связана с более тяжелыми и частыми эпизодами нарушения настроения, ранним началом, повышенным риском самоубийства и злоупотреблением ПАВ.