Лекарственная терапия расстройств аутистического спектра у детей: опыт зарубежных психофармакологов

За последние десятилетия число детей, страдающих расстройствами аутистического спектра (РАС), возрастает в катастрофических масштабах. Если около 30-ти лет назад частота встречаемости аутизма равнялась 1 на 10 000 (1), то в настоящее время исследования поражают выявляемыми данными: 1 на 110 детей в США [4), 1% общей популяции [32], 50 — 100 на 10 000 у наших авторов [3]. Роль улучшившейся диагностики аутизма не превышает 1/3 от общего увеличения его случаев [16].

Споры о том, целесообразна ли психо­фармакотерапия у детей с РАС, продолжаются. Если отечественная психиатрическая школа считает её необходимой и оправданной в большинстве случаев [1, 2, 3], то за рубежом существуют различные мнения на этот счёт. Тем не менее, от 35 до 50% детей с аутизмом в США и Канаде получают как минимум один психотропный препарат, а 50—70% — различные БАДы и «альтернативные» методы лечения [4]. У 74% детей используются новые, не одобренные FDA, препараты и средства [63]. В Великобритании ситуация сходная [25]. Исследование, проведенное в Великобритании [25], показало, что антипсихотики при диагнозе РАС назначаются чаще, чем при других формах патологии с интеллектуальной недостаточностью. Скандинавские авторы [33] считают, что наиболее целесообразно назначение антипсихотиков у детей школьного возраста, когда они способны снизить психотическую охваченность и идиосинкразические реакции, препятствующие обучению. Во Франции применение психотропных препаратов ограничено взрослым контингентом больных [7]; у детей же их применение лимитировано тяжёлыми случаями, в которых психообразователь­ный подход недостаточен. Более того, по мнению некоторых французских исследователей [28], витамины — это единственное средство, которое может применяться специализированными командами врачей с согласия родителей.

Большинство исследователей подчёркивают, что не существует фармакологических возможностей для лечения основных (ядерных) симптомов аутизма: нарушений коммуникации и социального взаимодействия, а также речевого дефекта, которые лучше поддаются воздействию поведенческими и образовательными методами. Но есть реальная возможность повлиять на сопутствующие симптомы РАС: агрессивность, гиперактивность, стереотипии, раздражительность, которые могут быть причиной серьёзной деза­даптации [4, 9, 19, 41, 44, 45, 49, 56, 64, 71]. При этом под раздражительностью в большинстве статей понимаются такие деза­даптирующие формы поведения как крик, бурные эмоциональные разряды, ауто­агрессия, частые изменения настроения, плач, излишняя требовательность. Однако есть мнения, что некоторые психотропные препараты способны через соответствующие нейрохимические процессы воздействовать и на ядерные аутистиче­ские симптомы [7, 45, 74]. К таковым французские исследователи (Baghdadli A. et al) в своём обзоре относят следующие: из воздействующих на обмен допамина — нейролептики галоперидол, рисперидон; серотонина — антидепрессанты кломи­прамин (анафранил), флюоксетин (про­зак), флювоксамин (феварин), сертралин (золофт); опиатов — налтрексон [7]. По мнению Posey D.J. et al, в будущих исследованиях в данном аспекте нуждаются также ингибиторы холинэстеразы

(препараты, используемые для лечения болезни Альцгеймера), препараты, действующие на глутаматную систему ЦНС (акатинол-мемантин, амантадин, ламо­триджин), гормон окситоцин, противотуберкулёзный антибиотик Д-циклосерин. Неэффективными же в отношении ядер- ных симптомов исследователи считают фенфлюрамин, налтрексон и секретин [59]. Большое разнообразие попыток, по-видимому, свидетельствует о высокой исследовательской активности учёных и пока что о преобладании в данной области вопросов над ответами. По мнению Zuddas A. et al, эффекты на основные симптомы аутизма отличаются меньшей амплитудой и более отсроченным развитием [74].

НЕЙРОЛЕПТИКИ (АНТИПСИХОТИКИ)

Основной точкой приложения действия нейролептиков является блокада дофаминовых рецепторов в головном мозге. На дисрегуляцию обмена дофамина при аутизме указывают многие исследования [19, 49], хотя, возможно, дисфункция является более сложной, чем однозначная гипердофаминэргия, так как агонисты дофаминовых рецепторов (бромокриптин, амантадин) оказываются также эффективны при аутизме, действуя на моторную гиперактивность и дефицит внимания [18]. Атипичные нейролептики, помимо блокады дофами­новых рецепторов, блокируют и серото­ниновые 5НТ2-рецепторы ЦНС.

Выбор нейролептика диктуется не только клиникой и нуждами пациентов, но и особенностями существующего законодательства государств. Так, в США единственным одобренным FDA психотропным препаратом для применения у детей с аутизмом является атипичный нейролептик рисперидон (рисполепт) [64], в России же у детей с 3-х лет разрешены только традиционные галоперидол и перициазин (неулептил), а рисполепт до последнего времени был ограничен возрастом 15 лет [3]. В то время как зарубежная психофармакология практически полностью перешла на нейролептики 2-го поколения, или атипичные, отечественная психиатрическая школа продолжает придерживаться более традиционных подходов в назначении препаратов, что объясняется целым рядом причин. Помимо вопросов маркетинга и продвижения новых лекарств, на ситуацию безусловно влияют разные спектры побочных эффектов этих двух групп нейролептиков. С одной стороны, у атипичных антипсихотиков почти отсутствуют экстрапирамидные побочные эффекты — самые серьёзные и частые ограничители переносимости традиционных препаратов; с другой стороны, им в большей степени свойственны метаболические нарушения: повышение уровня глюкозы с риском развития диабета, нарушения липидного обмена, резкое повышение аппетита вплоть до булимии и серьёзная прибавка в весе, большие, чем на традиционных нейролептиках, повышение уровня пролактина с такими последствиями как гинекомастия, снижение уровня половых гормонов, другие изменения эндокринного статуса [50]. В любом случае, во многих статьях звучит призыв к тщательному мониторингу безопасности при назначении препаратов и к взвешиванию всех «за» и «против» [7, 18, 44].

До эры атипичных антипсихотиков самым изученным и эффективным препаратом при аутизме считался галопери­дол. Он значительно снижает гиперак­тивность, стереотипии, эмоциональную нестабильность, а также улучшает нарушенные объектные отношения и уменьшает социальную отчуждённость. При этом обучаемость улучшается [12]. Исследователи указывают на силу терапевтиче-

ского действия галоперидола («золотой стандарт нейролептиков») и его безопасность в невысоких дозах (до 4 мг/сут). Низкие дозы и медленное их наращивание сводят риск экстрапирамидных эффектов галоперидола и трифлуопера­зина к минимуму [8]. К этому следует добавить, что за рубежом обычно отсутствует практика назначения корректоров экстрапирамидных расстройств с начала лечения; они назначаются только при появлении последних и периодически отменяются для проверки адаптации к лечению. Данный факт по-видимому может обуславливать более частое возникновение этих побочных эффектов в зарубежной практике, чем в отечественной, где корректоры назначаются сразу и непрерывно.

В работе немецкого исследователя Rothenberger A. [67] традиционный малый нейролептик сульпирид (эглонил), широко использующийся в отечественной психиатрии, достоверно уменьшал ауто­агрессию у детей с аутизмом.

Самым распространённым нейролептиком, используемым у детей с РАС, является рисперидон (рисполепт) [49]. Он существенно снижает вызывающее (протестное) поведение, гиперактив­ность, стереотипии. Процент значительного улучшения при его применении, как указано в обзоре канадских исследователей Elbe D., Lalani Z. [19], равнялся 57%. В качестве предикторов хорошего эффекта рисперидона авторы выделили следующие: большая тяжесть симптомов, более высокий социоэкономический статус, низкий уровень пролактина и отсутствие коморбидных (сопряжённых) расстройств. Прибавка в весе служила пре­диктором худшего эффекта лечения. Сравнивая высокие (1—3 мг/сут) и низкие (до 1 мг/сут) дозы рисполепта, авторы делают вывод, что низкие дозы так же эффективны, но лучше переносятся.

Имеется сообщение об эффективности рисперидона у двух очень маленьких детей: 29-ти и 23-х месяцев, которые демонстрировали тяжёлую агрессию и раздражительность. Помимо значительного снижения выраженности этих симптомов, у детей улучшилось социальное взаимодействие, нарушение которого является ядерным симптомом аутизма [56].

Из побочных эффектов рисперидона большинство исследователей указывают на высокую частоту прибавки в весе, в среднем на 2,7 — 2,8 кг [44, 49, 54], хотя отмечаются и большие показатели — 5,1 кг [74], повышение уровня пролактина [9, 43], гиперсаливацию [43], тахикардию и удлинение интервала PQ на ЭКГ [56]. Сравнивая рисперидон с другими атипичными антипсихотиками, Newcomer J.W. оценивает прибавку в весе на фоне рисперидона как низкую—умеренную, в отличие от высокой на оланзапине и клозапине и минимальной на зипрази- доне и арипипразоле [54].

Вторым наиболее часто рекомендуемым при аутизме нейролептиком является арипипразол (абилифай), который доказал свою эффективность более чем в половине случаев — в 52% [19]. Препарат обычно оценивается как более переносимый по сравнению с рисперидоном: прибавка в весе минимальная или отсутствует, нет риска развития диабета и дис­липидемии [54]. К сожалению, вследствие недавнего внедрения арипипразола в клиническую практику, работ по его эффективности у детей мало. Есть сообщения, что он достаточно эффективен в определённых случаях и особенно предпочтителен при наличии противопоказаний или побочных эффектов на терапии рисперидоном [71].

В исследовании Stachnik J.M., Nunn- Thompson C. [71] сравнивалась эффективность атипичных антипсихотиков, кроме рисперидона: оланзапина (зипрекса), зипразидона (зелдокса), кветиапина (сероквеля), арипипразола (абилифая). Все они показали некоторую эффективность в воздействии на поведенческие симптомы: агрессию, аутоагрессию, гипе­рактивность. Самым эффективным в данном исследовании показал себя оланза­пин, из побочных эффектов которого наиболее частыми были прибавка в весе и седация. Newcomer J.W. [54] сравнивал проявления побочных эффектов, а именно — метаболического синдрома (прибавка в весе, гипергликемия, риск развития диабета 2-го типа, дислипидемия) у 8 атипичных антипсихотиков. Самыми безопасными в данном исследовании оказались зипразидон и арипипразол, на которых прибавка в весе минимальная, а риск развития диабета отсутствует. Наибольший процент метаболических нарушений показали клозапин (азалептин) и оланза­пин (зипрекса). Рисперидон, кветиапин (сероквель), амисульприд (солиан) и зоте- пин заняли промежуточное положение. По мнению Barnard L., et al [9], амисуль- прид и кветиапин не доказали своей эффективности в воздействии на поведенческие нарушения.

Исследование зипразидона [44] показало достаточно высокую эффективность (50% респондеров) и хорошую переносимость с отсутствием сердечно-сосудистых побочных эффектов. Прибавка в весе наблюдалась лишь у 1 из 12 пациентов, а у 5 вес понизился. Авторы пришли к выводу, что зипразидон потенциально подходит для терапии агрессивности и раздражительности у детей, подростков и молодых взрослых с аутизмом.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Следующей большой группой препаратов, используемых при РАС у детей, являются антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Данные вещества повышают содержание серотонина в ЦНС и его нейротрансмиссию (передачу от одного нейрона к другому). Необходимо отметить, что нарушенный обмен серотонина — наиболее доказанный и частый факт при аутизме. У 30 — 40% детей с аутизмом содержание серотонина в тромбоцитах периферической крови повышено на 25 — 50%. Причина этого неясна, так же как и неясна связь между повышенным серотонином периферической крови и содержанием серотонина в ЦНС, так как он не проходит через гематоэнцефалический барьер. Исследователи предполагают, что биологические факторы, вызываемые гиперсе- ротонинэргией, могут играть роль в раннем развитии аутистического мозга [32]. Антисеротониновый препарат фенфлю- рамин, показавший вначале поразительные результаты в единичных случаях, в дальнейшем был изъят из терапевтической практики вследствие своей токсичности и отсутствия доказательных преимуществ перед другими препаратами [7, 38]. Интересно, что у пациентов, получающих нейролептики или антиконвуль­санты, уровень серотонина ниже, чем у не получающих лечение [32].

Антидепрессанты из группы СИОЗС составляют 21,4% от всех психотропных препаратов, назначаемых при аутизме [59]. К ним, прежде всего, относятся: флюоксетин (прозак), флувоксамин (феварин), сертралин (золофт), цитало­прам (ципрамил) и др. Их эффективность оценивается по-разному разными авторами. McDougle C.L. et al [44] считают, что флювоксамин в 69% случаев эффективен в воздействии на стереотипные мысли и поведение, относя их к основным симптомам аутизма. Однако препарат хуже переносился детьми, чем взрослыми. Кло­мипрамин, влияющий в большей степени на серотониновую систему, превосходит дезипрамин, воздействующий на обмен норадреналина. Сертралин вызвал значительное улучшение в 57% случаев стереотипного поведения и агрессии. Delong J.R. et al [17] выделили подгруппу детей с аутизмом, отличающуюся хорошей реакцией на флюоксетин. Для них были характерны: семейные случаи биполярного расстройства, необычные интеллектуальные достижения и гиперлексия. 17% этих детей дали отличные результаты на флюоксети- не, а 52% — хорошие. У 5 детей в дальнейшем развилось биполярное аффективное расстройство.

Posey D.J. et al [59] в своём обзоре подразделяют все мнения об эффективности антидепрессантов при РАС на 5 групп: 1) результаты обнадёживающие [59]; 2) результаты менее обещающие, чем у антипсихотиков: препараты эффективны (флюоксетин), но имеют побочным действием возбуждение, из-за которого приходится снижать дозы; циталопрам неэффективен [4]; 3) результаты противоречивые: флюоксетин, флювоксамин, сертра­лин в некоторых случаях улучшают социальное поведение и снижают агрессию [7]; 4) результаты, оставляющие вопросы [60]: в одном исследовании [11] препараты данной группы оказались неэффективными в 40% случаев, в 25% вызвали ухудшение и в 35% — улучшение; 5) результаты, свидетельствующие о том, что антидепрессанты способны действовать на ядерные симптомы аутизма в 69% случаев [44].

ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ

Психостимуляторы (метилфенидат, риталин), не разрешённые в нашей стране, традиционно используются в США не только при СДВГ, но и при аутизме, в том числе при «аутизме с симптомами СДВГ». Повышая нейротрансмиссию возбуждающих медиаторов (норадреналина и допамина), они, согласно гипотезе, снижают потребность ребёнка развивать гиперактивность для достижения

комфортного состояния. По данным многих исследователей, ПС эффективны в борьбе с гиперактивностью и раздражительностью, хотя сами могут иметь побочными эффектами раздражительность и агрессию [4, 19, 57]. Кроме того, они могут быть причиной изменений аппетита и сна, тревоги, депрессии, головной боли и диареи [49]. По данным Baghdadli A. et al [7], у детей с умственной отсталостью метилфенидат может давать парадоксальные эффекты.

Немецкие исследователи [8], предполагая патофизиологические связи между расстройствами, советуют использовать меньшие дозы психостимуляторов и более медленное их наращивание.

В России разрешён препарат для лечения СДВГ, не относящийся к психости­муляторам, — атомоксетин (страттера). Несколько статей показало малую эффективность атомоксетина в лечении симптомов СДВГ при аутизме [13, 14]. По мнению одного из этих авторов [13], атомоксетин может дать эффект только у высокофункционирующих пациентов или в наиболее лёгких случаях.

АНКСИОЛИТИКИ

Транквилизаторы (анксиолитики), действующие на тормозящую ГАМК- систему головного мозга, не нашли широкого применения у больных РАС. В немногих статьях, посвящённых этой группе препаратов, появляется психопатологический термин «кататония» [21, 38], под которой авторы подразумевают моторные нарушения, вокализации, мутизм, ухудшение в общих паттернах активности, самообслуживания и практических навыках. При этом одни авторы считают, что кататония встречается у меньшей части больных [38], другие же подчёркивают, что практически все описания аутизма высвечивают наличие моторных симптомов, характерных для кататонии [21], что более соответствует взглядам отечественной психиатрической школы [1, 2, 3]. В качестве терапии кататонии предлагаются большие дозы бензодиазепиновых транквилизаторов, в частности, лоразепама [21], которые способны редуцировать симптомы ката­тонии даже в течение 24-х часов. Альтернативой медикаментам является электро­судорожная терапия (в статье речь идёт о подростках и взрослых) [38].

Особое место среди транквилизаторов занимает препарат бушпирон, обладающий способностью ингибировать серото­ниновые нейроны, понижать уровень серотонина в стриатуме, уменьшать количество точек связывания серотонина в рецепторах. Кроме того, бушпирон воздействует на допаминовую, норадреналиновую и ГАМК-системы. В статье на малом числе наблюдений показана некоторая эффективность бушпирона в отношении гипе­рактивности у детей с аутизмом, что противопоставлено поведенческой токсичности метилфенидата и недостаточной эффективности фенфлурамина [68]. В другой работе [74] также указывается на эффективность бушпирона в воздействии на симптомы тревоги у детей и подростков с аутизмом; при этом положительная реакция на препарат наблюдалась у 16 из 21 пациента, у 9 улучшение было значительным, у 7 — умеренным.

Классические анксиолитики могут давать парадоксальные реакции у детей с аутизмом, как было показано в работе Marrosu F. et al [42]. Так, диазепам в дозе 10мг/сут вызвал драматическое усиление тревоги, агрессивности и взрывчатости, которые прошли сразу после отмены препарата.

ГОРМОНЫ

Немалое число работ посвящено использованию гормона поджелудочной железы секретина у детей с аутизмом.

Согласно данным, значительный процент детей с РАС имеют недостаточность секретина. Заместительная терапия секретином давала эффект в отдельных случаях, однако он не подтвердился у детей [7]. По мнению Posey D.J. et al, секретин не эффективен в воздействии на основные симптомы аутизма [59].

Гормон сна мелатонин, вырабатываемый шишковидной железой, также привлёк внимание исследователей. Rossignol D.A., Frye R.E. [65] в своём обзоре исследований по мелатонину указывают, что все 9 работ, оценивавших уровень мела­тонина или его метаболитов при аутизме, сообщили хотя бы об одном нарушении его обмена. В 7 исследованиях уровень гормона был ниже нормы, а в 4 исследованиях выявлялась положительная корреляция между содержанием мелатонина и выраженностью аутистического поведения. Кроме того, в 5 работах говорилось о генетической обусловленности этих нарушений. 6 исследований сообщило об улучшении дневного поведения детей после вечернего приёма мелатони­на. 18 исследований выявили улучшение самого сна: его продолжительности, латентности, уменьшения числа ночных пробуждений. При этом побочные эффекты были минимальные или отсутствовали.

Ещё один гормон — окситоцин, основная функция которого состоит в обеспечении сократительной деятельности матки во время родов, — был испробован по его действию на аутистические симптомы. После введения окситоцина пациенты в игре начинали выбирать для взаимодействия наиболее общительного партнёра и сообщали о возросшем чувстве доверия. При этом удлинялось внимание к самой информативной части лица — глазам [5]. Green J.J., Hollander E. [26] высказывают предположение, что окситоцин может играть роль в этиологии аутизма, особенно социального поведения. Guastella A. et al [27] в своём исследовании обнаружили, что применяемый в виде носового спрея окситоцин улучшал распознавание эмоций у молодых мужчин с РАС.

Два исследования [23, 43] сообщают о поразительном эффекте адренокортико­тропного гормона гипофиза (АКТГ), регулирующего продукцию надпочечниками кортикостероидов — важнейших эндогенных противовоспалительных и противоаллергических агентов — у детей с аутизмом. К сожалению, это были сообщения о единичных случаях. В одном исследовании назначение АКТГ привело к полному выздоровлению одного ребёнка при немедленном начале терапии и к частичному улучшению у второго, когда терапия была начата спустя 6 лет после манифестации аутистической симптоматики. В обоих случаях начало аутизма последовало за тяжёлой бактериальной ото-инфекцией. Второе исследование [23] сообщает также об эффекте самих кортикостероидов при аутизме на малом числе наблюдений.

Подобного рода находки наталкивают учёных на мысль: не стоит ли за фасадом аутистической симптоматики хронический аутоиммунный процесс [43]. По мнению Goiness P., Van de Water J. [24], наиболее впечатляющим открытием в этой области было нахождение аутоан­тител к белкам мозга и у детей с РАС, и у их матерей. Авторы считают, что обнаружение таких аутоантител у матери может служить биомаркером риска аутизма у ребёнка, а также способствовать разработке будущих методов лечения и профилактики.

Как указывает Bradstreet J.J. et al [10], аутизм характеризуется, в том числе, дис- регуляцией иммунной системы, включая признаки активации нейроглии, и воспалением в желудочно-кишечном тракте.

Нейроглиальный процесс при этом расценивался как нейровоспаление. Chez M.J., Guido-Estrada N. [15] также сообщают, что в мозговой ткани, полученной от больных аутизмом, обнаруживаются признаки хронического субвоспалитель­ного состояния. Это может быть обусловлено дефектом генетического аппарата с вовлечением генов, ответственных одновременно и за нервную, и за иммунную систему, и сбоем их сигнальной функции.

ИНГИБИТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Перспективным направлением в разработке новых методов лечения аутизма считается использование ингибиторов фермента холинэстеразы, которые повышают содержание ацетилхолина в ЦНС. Данные препараты известны как средства для лечения болезни Альцгеймера. К ним относится, в частности, галантамин (реминил). По мнению немецких исследователей Niederhofer H. et al [55], как минимум один подвид аутизма — деменция Геллера (дезинтегративное расстройство детского возраста по МКБ-10), — клинически очень похож на болезнь Аль­цгеймера. В данном исследовании галан­тамин показал умеренную эффективность в краткосрочной терапии раздражительности у детей с аутизмом. Наблюдалось некоторое снижение гиперактив­ности, повышение адекватности глазного контакта и речи.

Rossignol D.A. et al [64], анализировавшие новые появляющиеся методы лечения РАС и классифицировавшие их в зависимости от правильности методологии и степени научной доказательности самих исследований, отнесли работы по ингибиторам холинэстеразы к самому доказательному классу исследований по их классификации, наряду с мелато­нином и налтрексоном. Испытания этих

препаратов были подтверждены как минимум двумя проспективными рандо­мизированными контролируемыми исследованиями или одним систематизированным обзором.

На втором месте по доказательности, согласно классификации Rossignol D.A. et al, стоят такие новые предложения как карнитин, тетрагидробиоптерин, витамин С, альфа-2-адренергические агони­сты, иммуномодулирующая и противовоспалительная терапия, окситоцин, гипербарическая оксигенация (одно ран­домизированное проспективное контролируемое или два нерандомизированных контролируемых исследования). На третьем месте — карнозин, мультивитамин­ные комплексы, пирацетам, полинена- сыщенные жирные кислоты, витамин В6/магний, диеты, хелирование, ципро- гептадин, фамотидин, глутамат-антаго- нисты (одно нерандомизированное контролируемое исследование или две серии случаев).

ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Средства, воздействующие на обмен нейромедиатора глутамата, считаются перспективными в лечении аутизма и в психофармакологии вообще. Роль глута­мата в патогенезе психических расстройств изучается. Глутамат является преимущественно возбуждающим ней­ромедиатором, важным для нейронной пластичности и высших когнитивных функций. По имеющимся данным, глута­матные рецепторы при аутизме гиперсти- мулированы, а ГАМК-система, напротив, подавлена [72]. Posey D.J. et al [59] относят глутаматергические препараты к новым средствам, способным воздействовать на ядерные симптомы аутизма. Изучаются препараты — антагонисты NMDA-рецепторов (подтипа глутамат­ных рецепторов); к ним относятся меман­тин — неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов, использующийся при болезни Альцгеймера. Было показано, что он улучшил речь в 70% случаев аутизма, в 71% случаев — социальное поведение пациентов и уменьшил ауто­стимуляцию, хотя последний эффект был выражен в меньшей степени [59]. Механизм эффекта неясен. В эксперименте на мышах мемантин способствовал дозреванию дендритов, формированию синапсов и восстановлению возбуждающих синапсов [72].

Амантадин, имеющий глутаматэргиче- ские свойства, был эффективен в лечении гиперактивности и речевой неадекватности. Декстрометорфан, противокашлевый препарат с NMDA-антагонизмом, также использовался у детей с РАС (результаты показали его неэффективность). Новый разрабатывающийся препарат — парциальный агонист глициновых участков NMDA-рецепторов, — GLYX-13, в эксперименте на крысах оказался действенным в уменьшении симптомов социального дефицита [53].

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Некоторые исследования показывают эффективность противосудорожных препаратов в терапии симптомов аутизма, хотя эти данные отличаются большой противоречивостью. Elbe D., Lalani Z. [19] приводят вальпроевую кислоту (депа­кин) в качестве единственного антикон­вульсанта, эффективного в отношении аутистических симптомов — 63% респон- деров. Hollander E. et al [29], в свою очередь, приводят сходные цифры эффективности вальпроата в терапии раздражительности — 62,5%.

Posey D.J. et al [59] расценивают эффективность ламотриджина как сомнительную и связывают попытки его использования со способностью препарата потенцировать высвобождение глу­тамата. Elbe D., Lalani Z. [19] также расценивают ламотриджин (ламиктал) и леветирацетам (кеппра) как неэффективные. Напротив, Rugino T.A., Samsock T.C. [68] сообщают об эффективности леветирацетама в воздействии на гипе­рактивность, импульсивность, эмоциональную нестабильность и агрессивность, предупреждая, что назначению препарата не должна предшествовать недавняя отмена других лекарственных средств.

Baghdadli A. et al [7] сообщают о способности топирамата (топамакса) воздействовать на стереотипии и гиперак­тивность. Poustka L. et al [59] рекомендуют использовать карбамазепин (финлеп- син) и вальпроаты только при наличии у пациентов циклической аффективной симптоматики.

Испанский исследователь Garcia- Penas J.J. [23] изучал эффективность про- тивоэпилептических препаратов у детей с РАС, регрессом в анамнезе и эпилепти­формной активностью на видео—ЭЭГ мониторинге сна. Он приводит ссылки на сообщения о полном выздоровлении таких детей после курсов вальпроатов, этосуксимида, клобазама, окскарбазепи- на, сультиама, леветирацетама, топира­мата и ламотриджина. При этом ламо­триджин признаётся самым эффективным противосудорожным средством для данной подгруппы детей.

Отдельную группу составляют дети с РАС и судорожными приступами. Frye R.E. et al [21] подразделили все противо- эпилептические средства и методы на три группы: традиционные препараты, непротивоэпилептические препараты и нетрадиционные средства и опросили родителей на предмет эффективности каждой группы по воздействию на судороги и аутистическую симптоматику. По сообщениям родителей, вальпроевая кислота была препаратом № 1 у 50% детей, ламотриджин — у 1/3 детей. Четверть детей улучшалась на комбинации препаратов: ламотриджина, леветираце­тама, карбамазепина, топиромата, оксар- базепина. Традиционные противоэпи- лептические препараты действовали на судорожные приступы и ЭЭГ-призна- ки, но, по мнению родителей, ухудшали другие клинические показатели аутизма: сон, коммуникацию, поведение, внимание, настроение. Средства, не относящиеся к группе противосудорожных, были представлены витамином В6, стероидами и кетогенной диетой. Они, по отзывам родителей, были менее, но эффективны в отношении судорожной активности и при этом улучшали аутистические проявления. К нетрадиционным авторы отнесли витамин В12, безглютеново-без- казеиновую диету, L-карнитин и магний. Результаты были оценены как сомнительные.

ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ

Непривычным для отечественной психиатрии являются частые упоминания препарата клонидина (клофелина), основным применением которого является терапия артериальной гипертензии, для лечения поведенческих расстройств у детей с аутизмом. Тем не менее, исследователи сообщают об эффективности -2-адренэргических агонистов, к которым относится клонидин и более новый препарат гуанфацин, в терапии гиперак­тивности, агрессии и раздражительности при РАС [19, 57]. Гуанфацин был эффективен у 24% детей, воздействовал на гипе­рактивность, нарушения внимания, бессонницу, тики и не приводил к значительным изменениям артериального давления или пульса [58].

Тетрагидроптерин (ВН4) — кофермент, участвующий в ряде важнейших метаболических процессов, которые,

 

согласно сообщениям, нарушены при РАС. Он способствует превращению фенилаланина в тирозин, тирозина — в L-ДОПА и, впоследствии, в допамин, триптофана — в 5-гидрокситриптофан (серотонин). Кроме того, ВН4 регулирует продукцию оксида азота, отвечающего за связи в сосудистой и нервной тканях и являющегося ключевым медиатором воспаления и иммунного ответа. Концентрации ВН4 в цереброспинальной жидкости у детей с аутизмом снижены на 42% [21]. Попытки использования ВН4 для лечения аутизма начали 25 лет назад японские исследователи (цит. по Frye R.E. et al [21]). Было обнаружено, что 63% детей дают положительную реакцию на его применение. Наибольшее улучшение происходит в сфере коммуникации, когнитивных способностей, адаптации и речи. Лучше реагируют на ВН4 дети младше 5 лет. Позднее по данным позитронно-эмиссионной томографии было обнаружено, что ВН4 снижает повышенное связывание допамина D2-рецепторами. Побочными эффектами терапии были: головная боль, боль в животе, инфекции верхних дыхательных путей, боли в горле, тошнота и рвота. Кроме того, препарат мог вызвать судороги или усилить судорожные проявления, способствовать усилению раздражительности. На выборке из 451 пациента с РАС препарат также имел в качестве побочных эффектов нарушения сна, возбуждение, учащенное мочеиспускание, энурез, полиурию, жидкий стул. При этом его переносимость расценена как хорошая, а побочные действия — умеренные и неопасные.

Ципрогептадин — противоаллергический препарат, обладающий, кроме антигистаминной, ещё и антисеротониновой активностью. В исследованиях его присоединяют к ведущему антипсихотику — галоперидолу. Сочетание галоперидола

и ципрогептадина даёт значительно больший процент улучшений, чем сочетание галоперидола и плацебо [19].

Спиронолактон (верошпирон) — мочегонное средство с потенциальным противовоспалительным и иммуномоду­лирующим действием. Именно последнее его свойство объясняет предложение Bradstreet J.J. et al [10] использовать спи­ронолактон при аутизме. Кроме того, препарат имеет антиандрогенные качества, а у части детей с аутизмом повышен уровень андрогенов. К сожалению, авторы сообщают лишь об одном случае улучшения.

По-видимому наличием мягких имму­носупрессивных свойств и у сосудистого препарата пентоксифиллина (трентала) обуславливается его пробное использование при аутизме в добавление к основной нейролептической терапии. Кроме того, трентал понижает аггрегацию тромбоцитов, повышенную у больных аутизмом вследствие гиперсеротонинемии. Сочетание антипсихотика с пентоксифилли­ном оказывалось эффективнее, чем сочетание АП с плацебо [19].

Фаготидин, блокатор гистаминовых Н-2-рецепторов, используется для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Последние результаты показывают, что он также эффективен в отношении дефицитарных симптомов шизофрении. Исходя из сходства шизофрении и аутизма, Linday L.A. [39] исследовал эффект фаготидина у больных аутизмом и обнаружил улучшение. Автор связал полученные результаты с блокадой тормозных гистаминовых рецепторов ЦНС. В своей более поздней работе [40] Linday L.A. с соавторами также выявили улучшение поведения у 44% (4 из 9 детей) пациентов; не дали положительного эффекта дети с выраженными стереотипиями. Однако авторы не исключают, что улучшение поведения было связано с излечением асимптомно- го эзофагита.

Содержание L-карнитина, биомаркера митохондриального обмена, так же как и пирувата, у детей с аутизмом достоверно снижено, а аммония и аланина — повышено. Rossignol D.A., Frye R.E. [66] указывают, что процент митохондриаль­ной дисфункции (МД) у детей с РАС значительно выше, чем в общей популяции (5% против 0,01% соотв.), причём эта дисфункция, возможно, вторичная в большинстве случаев. Приводится даже термин «митохондриальный аутизм». К биохимическим маркерам МД относятся: лактат, пируват, соотношение лак- тат/пируват, убихинон, аланин, соотношение аланин/лизин, ацил-карнитин, КФК, карнитин, АсАТ, АлАТ и аммоний. МД при аутизме имеет 11 клинических признаков: атаксия (58% в группе детей с РАС и МД), кардиомиопатия, слабость/ летаргия (54%), желудочно-кишечные нарушения (рефлюкс и запор — 74%), задержка роста, гипотония, соотношение полов, моторная задержка (51%), миопатия, регресс (52%) и судороги. Для лечения МД предлагается карнитин (препарат элькар), коэнзим Q10, высокие дозы витаминов группы В (В1 или В2) [65]. Предлагаемая доза карнитина — 50 мг/кг/ сут, длительность — 3 месяца. В результате лечения достигнуто значительное улучшение по шкале CARS и когнитивным шкалам, а также возрастание мышечной силы кистей.

L-карнозин, дипептид, состоящий из фрагментов аланина и гистидина и содержащийся в мышцах и тканях мозга, также исследовался при аутизме. Он может усиливать функцию лобных долей и быть нейропротектором, уменьшать окислительный стресс; кроме того, карнозин снижает воздействие неблагоприятных факторов экологии, улучшает кровоснабжение мозга и миокарда, укрепляет иммунитет. Карнозин назначался в дозе 800 мг/сут в течение 8 недель. Результатом было значительное улучшение по шкалам поведения, социализации и коммуникации [18]. Однако исследования по карнозину не соответствуют строгим требованиям научной методологии [64].

Омега-3 жирные кислоты предлагались в качестве диетотерапии аутизма. Проведённый мета-анализ всех рандоми­зированных плацебо-контролируемых исследований на эту тему с 1950 по 2010 гг. не подтвердил наличия какого-либо эффекта этой биодобавки на коммуникацию, социальное взаимодействие, стере­отипии и гиперактивность у детей с аутизмом [33].

Безглютеново-безказеиновая диета имеет долгую историю применения при аутизме. Тем не менее, большинство учёных указывают на недостаток правильно проведенных исследований в этой области. Большинство данных относится к отдельным сообщениям родителей об их самостоятельном опыте применения этой диеты. Milward C. et al обнаружили два методически приемлемых исследования с общим числом наблюдений n=35. Несмотря на то, что авторы сообщают об улучшении трёх показателей (общие аутистические черты, социальная изоляция и общая способность к коммуникации и взаимодействию) в этих исследованиях, данные об эффективности диеты оцениваются ими как скудные. Hjiej H. et al [28] подчёркивают, что малые выборки, использование разных диагностических критериев, гетерогенность оценки мешают анализу данных и их интерпретации, что заставляет профессионалов быть осторожными с этим методом. Некоторые работы сообщают о регрессе симптомов аутизма на диете. Побочным эффектом может быть белковое голодание [28].

В заключении было бы показательно привести обобщённые данные канадских исследователей Anagnostou E., Hansen R. [4]:

—  накоплено достаточно данных о том, что атипичные антипсихотики и психо­стимуляторы эффективны в терапии раздражительности и гиперактивности при аутизме;

—  антидепрессанты из группы СИОЗС дают менее обнадёживающие результаты;

—  сферу интереса составляют: глутаминовая и ГАМК-системы, нейропепти­ды (окситоцин) и иммунные нарушения;

—  альтернативными методами, находящимися в процессе оценки, являются мелатонин, некоторые витамины и омега-3-жирные кислоты;

—  другие средства, такие как хелирова­ние, вызывают вопросы о безопасности без убедительно продемонстрированной эффективности.

Таким образом, фармакотерапия при аутизме применяется за рубежом достаточно широко. Имеются как исследования в традиционных направлениях, так и смелые и неожиданные проекты. Многие работы подтверждают эффективность препаратов в воздействии на ядерные (коммуникационные и речевые) симптомы аутизма, что особенно ценно в условиях резко возросшей требовательности к методологии исследований. Однако приходится признать, что пока этиология и патогенез расстройства остаются неясными, оспаривать первостепенное значение упорной психолого-педагогической работы с детьми вряд ли представляется разумным.