Лекарственная терапия расстройств аутистического спектра у детей: опыт зарубежных психофармакологов

6750

Общая информация

Ключевые слова: лекарственная терапия, аутизм, психофармакология

Тип материала: научная статья

Для цитаты: Бородина Л.Г. Лекарственная терапия расстройств аутистического спектра у детей: опыт зарубежных психофармакологов // Аутизм и нарушения развития. 2012. Том 10. № 4. С. 1–18.

Полный текст

За последние десятилетия число детей, страдающих расстройствами аутистического спектра (РАС), возрастает в катастрофических масштабах. Если около 30-ти лет назад частота встречаемости аутизма равнялась 1 на 10 000 (1), то в настоящее время исследования поражают выявляемыми данными: 1 на 110 детей в США [4), 1% общей популяции [32], 50 — 100 на 10 000 у наших авторов [3]. Роль улучшившейся диагностики аутизма не превышает 1/3 от общего увеличения его случаев [16].

Споры о том, целесообразна ли психо­фармакотерапия у детей с РАС, продолжаются. Если отечественная психиатрическая школа считает её необходимой и оправданной в большинстве случаев [1, 2, 3], то за рубежом существуют различные мнения на этот счёт. Тем не менее, от 35 до 50% детей с аутизмом в США и Канаде получают как минимум один психотропный препарат, а 50—70% — различные БАДы и «альтернативные» методы лечения [4]. У 74% детей используются новые, не одобренные FDA, препараты и средства [63]. В Великобритании ситуация сходная [25]. Исследование, проведенное в Великобритании [25], показало, что антипсихотики при диагнозе РАС назначаются чаще, чем при других формах патологии с интеллектуальной недостаточностью. Скандинавские авторы [33] считают, что наиболее целесообразно назначение антипсихотиков у детей школьного возраста, когда они способны снизить психотическую охваченность и идиосинкразические реакции, препятствующие обучению. Во Франции применение психотропных препаратов ограничено взрослым контингентом больных [7]; у детей же их применение лимитировано тяжёлыми случаями, в которых психообразователь­ный подход недостаточен. Более того, по мнению некоторых французских исследователей [28], витамины — это единственное средство, которое может применяться специализированными командами врачей с согласия родителей.

Большинство исследователей подчёркивают, что не существует фармакологических возможностей для лечения основных (ядерных) симптомов аутизма: нарушений коммуникации и социального взаимодействия, а также речевого дефекта, которые лучше поддаются воздействию поведенческими и образовательными методами. Но есть реальная возможность повлиять на сопутствующие симптомы РАС: агрессивность, гиперактивность, стереотипии, раздражительность, которые могут быть причиной серьёзной деза­даптации [4, 9, 19, 41, 44, 45, 49, 56, 64, 71]. При этом под раздражительностью в большинстве статей понимаются такие деза­даптирующие формы поведения как крик, бурные эмоциональные разряды, ауто­агрессия, частые изменения настроения, плач, излишняя требовательность. Однако есть мнения, что некоторые психотропные препараты способны через соответствующие нейрохимические процессы воздействовать и на ядерные аутистиче­ские симптомы [7, 45, 74]. К таковым французские исследователи (Baghdadli A. et al) в своём обзоре относят следующие: из воздействующих на обмен допамина — нейролептики галоперидол, рисперидон; серотонина — антидепрессанты кломи­прамин (анафранил), флюоксетин (про­зак), флювоксамин (феварин), сертралин (золофт); опиатов — налтрексон [7]. По мнению Posey D.J. et al, в будущих исследованиях в данном аспекте нуждаются также ингибиторы холинэстеразы

(препараты, используемые для лечения болезни Альцгеймера), препараты, действующие на глутаматную систему ЦНС (акатинол-мемантин, амантадин, ламо­триджин), гормон окситоцин, противотуберкулёзный антибиотик Д-циклосерин. Неэффективными же в отношении ядер- ных симптомов исследователи считают фенфлюрамин, налтрексон и секретин [59]. Большое разнообразие попыток, по-видимому, свидетельствует о высокой исследовательской активности учёных и пока что о преобладании в данной области вопросов над ответами. По мнению Zuddas A. et al, эффекты на основные симптомы аутизма отличаются меньшей амплитудой и более отсроченным развитием [74].

НЕЙРОЛЕПТИКИ (АНТИПСИХОТИКИ)

Основной точкой приложения действия нейролептиков является блокада дофаминовых рецепторов в головном мозге. На дисрегуляцию обмена дофамина при аутизме указывают многие исследования [19, 49], хотя, возможно, дисфункция является более сложной, чем однозначная гипердофаминэргия, так как агонисты дофаминовых рецепторов (бромокриптин, амантадин) оказываются также эффективны при аутизме, действуя на моторную гиперактивность и дефицит внимания [18]. Атипичные нейролептики, помимо блокады дофами­новых рецепторов, блокируют и серото­ниновые 5НТ2-рецепторы ЦНС.

Выбор нейролептика диктуется не только клиникой и нуждами пациентов, но и особенностями существующего законодательства государств. Так, в США единственным одобренным FDA психотропным препаратом для применения у детей с аутизмом является атипичный нейролептик рисперидон (рисполепт) [64], в России же у детей с 3-х лет разрешены только традиционные галоперидол и перициазин (неулептил), а рисполепт до последнего времени был ограничен возрастом 15 лет [3]. В то время как зарубежная психофармакология практически полностью перешла на нейролептики 2-го поколения, или атипичные, отечественная психиатрическая школа продолжает придерживаться более традиционных подходов в назначении препаратов, что объясняется целым рядом причин. Помимо вопросов маркетинга и продвижения новых лекарств, на ситуацию безусловно влияют разные спектры побочных эффектов этих двух групп нейролептиков. С одной стороны, у атипичных антипсихотиков почти отсутствуют экстрапирамидные побочные эффекты — самые серьёзные и частые ограничители переносимости традиционных препаратов; с другой стороны, им в большей степени свойственны метаболические нарушения: повышение уровня глюкозы с риском развития диабета, нарушения липидного обмена, резкое повышение аппетита вплоть до булимии и серьёзная прибавка в весе, большие, чем на традиционных нейролептиках, повышение уровня пролактина с такими последствиями как гинекомастия, снижение уровня половых гормонов, другие изменения эндокринного статуса [50]. В любом случае, во многих статьях звучит призыв к тщательному мониторингу безопасности при назначении препаратов и к взвешиванию всех «за» и «против» [7, 18, 44].

До эры атипичных антипсихотиков самым изученным и эффективным препаратом при аутизме считался галопери­дол. Он значительно снижает гиперак­тивность, стереотипии, эмоциональную нестабильность, а также улучшает нарушенные объектные отношения и уменьшает социальную отчуждённость. При этом обучаемость улучшается [12]. Исследователи указывают на силу терапевтиче-

ского действия галоперидола («золотой стандарт нейролептиков») и его безопасность в невысоких дозах (до 4 мг/сут). Низкие дозы и медленное их наращивание сводят риск экстрапирамидных эффектов галоперидола и трифлуопера­зина к минимуму [8]. К этому следует добавить, что за рубежом обычно отсутствует практика назначения корректоров экстрапирамидных расстройств с начала лечения; они назначаются только при появлении последних и периодически отменяются для проверки адаптации к лечению. Данный факт по-видимому может обуславливать более частое возникновение этих побочных эффектов в зарубежной практике, чем в отечественной, где корректоры назначаются сразу и непрерывно.

В работе немецкого исследователя Rothenberger A. [67] традиционный малый нейролептик сульпирид (эглонил), широко использующийся в отечественной психиатрии, достоверно уменьшал ауто­агрессию у детей с аутизмом.

Самым распространённым нейролептиком, используемым у детей с РАС, является рисперидон (рисполепт) [49]. Он существенно снижает вызывающее (протестное) поведение, гиперактив­ность, стереотипии. Процент значительного улучшения при его применении, как указано в обзоре канадских исследователей Elbe D., Lalani Z. [19], равнялся 57%. В качестве предикторов хорошего эффекта рисперидона авторы выделили следующие: большая тяжесть симптомов, более высокий социоэкономический статус, низкий уровень пролактина и отсутствие коморбидных (сопряжённых) расстройств. Прибавка в весе служила пре­диктором худшего эффекта лечения. Сравнивая высокие (1—3 мг/сут) и низкие (до 1 мг/сут) дозы рисполепта, авторы делают вывод, что низкие дозы так же эффективны, но лучше переносятся.

Имеется сообщение об эффективности рисперидона у двух очень маленьких детей: 29-ти и 23-х месяцев, которые демонстрировали тяжёлую агрессию и раздражительность. Помимо значительного снижения выраженности этих симптомов, у детей улучшилось социальное взаимодействие, нарушение которого является ядерным симптомом аутизма [56].

Из побочных эффектов рисперидона большинство исследователей указывают на высокую частоту прибавки в весе, в среднем на 2,7 — 2,8 кг [44, 49, 54], хотя отмечаются и большие показатели — 5,1 кг [74], повышение уровня пролактина [9, 43], гиперсаливацию [43], тахикардию и удлинение интервала PQ на ЭКГ [56]. Сравнивая рисперидон с другими атипичными антипсихотиками, Newcomer J.W. оценивает прибавку в весе на фоне рисперидона как низкую—умеренную, в отличие от высокой на оланзапине и клозапине и минимальной на зипрази- доне и арипипразоле [54].

Вторым наиболее часто рекомендуемым при аутизме нейролептиком является арипипразол (абилифай), который доказал свою эффективность более чем в половине случаев — в 52% [19]. Препарат обычно оценивается как более переносимый по сравнению с рисперидоном: прибавка в весе минимальная или отсутствует, нет риска развития диабета и дис­липидемии [54]. К сожалению, вследствие недавнего внедрения арипипразола в клиническую практику, работ по его эффективности у детей мало. Есть сообщения, что он достаточно эффективен в определённых случаях и особенно предпочтителен при наличии противопоказаний или побочных эффектов на терапии рисперидоном [71].

В исследовании Stachnik J.M., Nunn- Thompson C. [71] сравнивалась эффективность атипичных антипсихотиков, кроме рисперидона: оланзапина (зипрекса), зипразидона (зелдокса), кветиапина (сероквеля), арипипразола (абилифая). Все они показали некоторую эффективность в воздействии на поведенческие симптомы: агрессию, аутоагрессию, гипе­рактивность. Самым эффективным в данном исследовании показал себя оланза­пин, из побочных эффектов которого наиболее частыми были прибавка в весе и седация. Newcomer J.W. [54] сравнивал проявления побочных эффектов, а именно — метаболического синдрома (прибавка в весе, гипергликемия, риск развития диабета 2-го типа, дислипидемия) у 8 атипичных антипсихотиков. Самыми безопасными в данном исследовании оказались зипразидон и арипипразол, на которых прибавка в весе минимальная, а риск развития диабета отсутствует. Наибольший процент метаболических нарушений показали клозапин (азалептин) и оланза­пин (зипрекса). Рисперидон, кветиапин (сероквель), амисульприд (солиан) и зоте- пин заняли промежуточное положение. По мнению Barnard L., et al [9], амисуль- прид и кветиапин не доказали своей эффективности в воздействии на поведенческие нарушения.

Исследование зипразидона [44] показало достаточно высокую эффективность (50% респондеров) и хорошую переносимость с отсутствием сердечно-сосудистых побочных эффектов. Прибавка в весе наблюдалась лишь у 1 из 12 пациентов, а у 5 вес понизился. Авторы пришли к выводу, что зипразидон потенциально подходит для терапии агрессивности и раздражительности у детей, подростков и молодых взрослых с аутизмом.

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Следующей большой группой препаратов, используемых при РАС у детей, являются антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Данные вещества повышают содержание серотонина в ЦНС и его нейротрансмиссию (передачу от одного нейрона к другому). Необходимо отметить, что нарушенный обмен серотонина — наиболее доказанный и частый факт при аутизме. У 30 — 40% детей с аутизмом содержание серотонина в тромбоцитах периферической крови повышено на 25 — 50%. Причина этого неясна, так же как и неясна связь между повышенным серотонином периферической крови и содержанием серотонина в ЦНС, так как он не проходит через гематоэнцефалический барьер. Исследователи предполагают, что биологические факторы, вызываемые гиперсе- ротонинэргией, могут играть роль в раннем развитии аутистического мозга [32]. Антисеротониновый препарат фенфлю- рамин, показавший вначале поразительные результаты в единичных случаях, в дальнейшем был изъят из терапевтической практики вследствие своей токсичности и отсутствия доказательных преимуществ перед другими препаратами [7, 38]. Интересно, что у пациентов, получающих нейролептики или антиконвуль­санты, уровень серотонина ниже, чем у не получающих лечение [32].

Антидепрессанты из группы СИОЗС составляют 21,4% от всех психотропных препаратов, назначаемых при аутизме [59]. К ним, прежде всего, относятся: флюоксетин (прозак), флувоксамин (феварин), сертралин (золофт), цитало­прам (ципрамил) и др. Их эффективность оценивается по-разному разными авторами. McDougle C.L. et al [44] считают, что флювоксамин в 69% случаев эффективен в воздействии на стереотипные мысли и поведение, относя их к основным симптомам аутизма. Однако препарат хуже переносился детьми, чем взрослыми. Кло­мипрамин, влияющий в большей степени на серотониновую систему, превосходит дезипрамин, воздействующий на обмен норадреналина. Сертралин вызвал значительное улучшение в 57% случаев стереотипного поведения и агрессии. Delong J.R. et al [17] выделили подгруппу детей с аутизмом, отличающуюся хорошей реакцией на флюоксетин. Для них были характерны: семейные случаи биполярного расстройства, необычные интеллектуальные достижения и гиперлексия. 17% этих детей дали отличные результаты на флюоксети- не, а 52% — хорошие. У 5 детей в дальнейшем развилось биполярное аффективное расстройство.

Posey D.J. et al [59] в своём обзоре подразделяют все мнения об эффективности антидепрессантов при РАС на 5 групп: 1) результаты обнадёживающие [59]; 2) результаты менее обещающие, чем у антипсихотиков: препараты эффективны (флюоксетин), но имеют побочным действием возбуждение, из-за которого приходится снижать дозы; циталопрам неэффективен [4]; 3) результаты противоречивые: флюоксетин, флювоксамин, сертра­лин в некоторых случаях улучшают социальное поведение и снижают агрессию [7]; 4) результаты, оставляющие вопросы [60]: в одном исследовании [11] препараты данной группы оказались неэффективными в 40% случаев, в 25% вызвали ухудшение и в 35% — улучшение; 5) результаты, свидетельствующие о том, что антидепрессанты способны действовать на ядерные симптомы аутизма в 69% случаев [44].

ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ

Психостимуляторы (метилфенидат, риталин), не разрешённые в нашей стране, традиционно используются в США не только при СДВГ, но и при аутизме, в том числе при «аутизме с симптомами СДВГ». Повышая нейротрансмиссию возбуждающих медиаторов (норадреналина и допамина), они, согласно гипотезе, снижают потребность ребёнка развивать гиперактивность для достижения

комфортного состояния. По данным многих исследователей, ПС эффективны в борьбе с гиперактивностью и раздражительностью, хотя сами могут иметь побочными эффектами раздражительность и агрессию [4, 19, 57]. Кроме того, они могут быть причиной изменений аппетита и сна, тревоги, депрессии, головной боли и диареи [49]. По данным Baghdadli A. et al [7], у детей с умственной отсталостью метилфенидат может давать парадоксальные эффекты.

Немецкие исследователи [8], предполагая патофизиологические связи между расстройствами, советуют использовать меньшие дозы психостимуляторов и более медленное их наращивание.

В России разрешён препарат для лечения СДВГ, не относящийся к психости­муляторам, — атомоксетин (страттера). Несколько статей показало малую эффективность атомоксетина в лечении симптомов СДВГ при аутизме [13, 14]. По мнению одного из этих авторов [13], атомоксетин может дать эффект только у высокофункционирующих пациентов или в наиболее лёгких случаях.

АНКСИОЛИТИКИ

Транквилизаторы (анксиолитики), действующие на тормозящую ГАМК- систему головного мозга, не нашли широкого применения у больных РАС. В немногих статьях, посвящённых этой группе препаратов, появляется психопатологический термин «кататония» [21, 38], под которой авторы подразумевают моторные нарушения, вокализации, мутизм, ухудшение в общих паттернах активности, самообслуживания и практических навыках. При этом одни авторы считают, что кататония встречается у меньшей части больных [38], другие же подчёркивают, что практически все описания аутизма высвечивают наличие моторных симптомов, характерных для кататонии [21], что более соответствует взглядам отечественной психиатрической школы [1, 2, 3]. В качестве терапии кататонии предлагаются большие дозы бензодиазепиновых транквилизаторов, в частности, лоразепама [21], которые способны редуцировать симптомы ката­тонии даже в течение 24-х часов. Альтернативой медикаментам является электро­судорожная терапия (в статье речь идёт о подростках и взрослых) [38].

Особое место среди транквилизаторов занимает препарат бушпирон, обладающий способностью ингибировать серото­ниновые нейроны, понижать уровень серотонина в стриатуме, уменьшать количество точек связывания серотонина в рецепторах. Кроме того, бушпирон воздействует на допаминовую, норадреналиновую и ГАМК-системы. В статье на малом числе наблюдений показана некоторая эффективность бушпирона в отношении гипе­рактивности у детей с аутизмом, что противопоставлено поведенческой токсичности метилфенидата и недостаточной эффективности фенфлурамина [68]. В другой работе [74] также указывается на эффективность бушпирона в воздействии на симптомы тревоги у детей и подростков с аутизмом; при этом положительная реакция на препарат наблюдалась у 16 из 21 пациента, у 9 улучшение было значительным, у 7 — умеренным.

Классические анксиолитики могут давать парадоксальные реакции у детей с аутизмом, как было показано в работе Marrosu F. et al [42]. Так, диазепам в дозе 10мг/сут вызвал драматическое усиление тревоги, агрессивности и взрывчатости, которые прошли сразу после отмены препарата.

ГОРМОНЫ

Немалое число работ посвящено использованию гормона поджелудочной железы секретина у детей с аутизмом.

Согласно данным, значительный процент детей с РАС имеют недостаточность секретина. Заместительная терапия секретином давала эффект в отдельных случаях, однако он не подтвердился у детей [7]. По мнению Posey D.J. et al, секретин не эффективен в воздействии на основные симптомы аутизма [59].

Гормон сна мелатонин, вырабатываемый шишковидной железой, также привлёк внимание исследователей. Rossignol D.A., Frye R.E. [65] в своём обзоре исследований по мелатонину указывают, что все 9 работ, оценивавших уровень мела­тонина или его метаболитов при аутизме, сообщили хотя бы об одном нарушении его обмена. В 7 исследованиях уровень гормона был ниже нормы, а в 4 исследованиях выявлялась положительная корреляция между содержанием мелатонина и выраженностью аутистического поведения. Кроме того, в 5 работах говорилось о генетической обусловленности этих нарушений. 6 исследований сообщило об улучшении дневного поведения детей после вечернего приёма мелатони­на. 18 исследований выявили улучшение самого сна: его продолжительности, латентности, уменьшения числа ночных пробуждений. При этом побочные эффекты были минимальные или отсутствовали.

Ещё один гормон — окситоцин, основная функция которого состоит в обеспечении сократительной деятельности матки во время родов, — был испробован по его действию на аутистические симптомы. После введения окситоцина пациенты в игре начинали выбирать для взаимодействия наиболее общительного партнёра и сообщали о возросшем чувстве доверия. При этом удлинялось внимание к самой информативной части лица — глазам [5]. Green J.J., Hollander E. [26] высказывают предположение, что окситоцин может играть роль в этиологии аутизма, особенно социального поведения. Guastella A. et al [27] в своём исследовании обнаружили, что применяемый в виде носового спрея окситоцин улучшал распознавание эмоций у молодых мужчин с РАС.

Два исследования [23, 43] сообщают о поразительном эффекте адренокортико­тропного гормона гипофиза (АКТГ), регулирующего продукцию надпочечниками кортикостероидов — важнейших эндогенных противовоспалительных и противоаллергических агентов — у детей с аутизмом. К сожалению, это были сообщения о единичных случаях. В одном исследовании назначение АКТГ привело к полному выздоровлению одного ребёнка при немедленном начале терапии и к частичному улучшению у второго, когда терапия была начата спустя 6 лет после манифестации аутистической симптоматики. В обоих случаях начало аутизма последовало за тяжёлой бактериальной ото-инфекцией. Второе исследование [23] сообщает также об эффекте самих кортикостероидов при аутизме на малом числе наблюдений.

Подобного рода находки наталкивают учёных на мысль: не стоит ли за фасадом аутистической симптоматики хронический аутоиммунный процесс [43]. По мнению Goiness P., Van de Water J. [24], наиболее впечатляющим открытием в этой области было нахождение аутоан­тител к белкам мозга и у детей с РАС, и у их матерей. Авторы считают, что обнаружение таких аутоантител у матери может служить биомаркером риска аутизма у ребёнка, а также способствовать разработке будущих методов лечения и профилактики.

Как указывает Bradstreet J.J. et al [10], аутизм характеризуется, в том числе, дис- регуляцией иммунной системы, включая признаки активации нейроглии, и воспалением в желудочно-кишечном тракте.

Нейроглиальный процесс при этом расценивался как нейровоспаление. Chez M.J., Guido-Estrada N. [15] также сообщают, что в мозговой ткани, полученной от больных аутизмом, обнаруживаются признаки хронического субвоспалитель­ного состояния. Это может быть обусловлено дефектом генетического аппарата с вовлечением генов, ответственных одновременно и за нервную, и за иммунную систему, и сбоем их сигнальной функции.

ИНГИБИТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

Перспективным направлением в разработке новых методов лечения аутизма считается использование ингибиторов фермента холинэстеразы, которые повышают содержание ацетилхолина в ЦНС. Данные препараты известны как средства для лечения болезни Альцгеймера. К ним относится, в частности, галантамин (реминил). По мнению немецких исследователей Niederhofer H. et al [55], как минимум один подвид аутизма — деменция Геллера (дезинтегративное расстройство детского возраста по МКБ-10), — клинически очень похож на болезнь Аль­цгеймера. В данном исследовании галан­тамин показал умеренную эффективность в краткосрочной терапии раздражительности у детей с аутизмом. Наблюдалось некоторое снижение гиперактив­ности, повышение адекватности глазного контакта и речи.


Rossignol D.A. et al [64], анализировавшие новые появляющиеся методы лечения РАС и классифицировавшие их в зависимости от правильности методологии и степени научной доказательности самих исследований, отнесли работы по ингибиторам холинэстеразы к самому доказательному классу исследований по их классификации, наряду с мелато­нином и налтрексоном. Испытания этих

препаратов были подтверждены как минимум двумя проспективными рандо­мизированными контролируемыми исследованиями или одним систематизированным обзором.

На втором месте по доказательности, согласно классификации Rossignol D.A. et al, стоят такие новые предложения как карнитин, тетрагидробиоптерин, витамин С, альфа-2-адренергические агони­сты, иммуномодулирующая и противовоспалительная терапия, окситоцин, гипербарическая оксигенация (одно ран­домизированное проспективное контролируемое или два нерандомизированных контролируемых исследования). На третьем месте — карнозин, мультивитамин­ные комплексы, пирацетам, полинена- сыщенные жирные кислоты, витамин В6/магний, диеты, хелирование, ципро- гептадин, фамотидин, глутамат-антаго- нисты (одно нерандомизированное контролируемое исследование или две серии случаев).

ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Средства, воздействующие на обмен нейромедиатора глутамата, считаются перспективными в лечении аутизма и в психофармакологии вообще. Роль глута­мата в патогенезе психических расстройств изучается. Глутамат является преимущественно возбуждающим ней­ромедиатором, важным для нейронной пластичности и высших когнитивных функций. По имеющимся данным, глута­матные рецепторы при аутизме гиперсти- мулированы, а ГАМК-система, напротив, подавлена [72]. Posey D.J. et al [59] относят глутаматергические препараты к новым средствам, способным воздействовать на ядерные симптомы аутизма. Изучаются препараты — антагонисты NMDA-рецепторов (подтипа глутамат­ных рецепторов); к ним относятся меман­тин — неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов, использующийся при болезни Альцгеймера. Было показано, что он улучшил речь в 70% случаев аутизма, в 71% случаев — социальное поведение пациентов и уменьшил ауто­стимуляцию, хотя последний эффект был выражен в меньшей степени [59]. Механизм эффекта неясен. В эксперименте на мышах мемантин способствовал дозреванию дендритов, формированию синапсов и восстановлению возбуждающих синапсов [72].

Амантадин, имеющий глутаматэргиче- ские свойства, был эффективен в лечении гиперактивности и речевой неадекватности. Декстрометорфан, противокашлевый препарат с NMDA-антагонизмом, также использовался у детей с РАС (результаты показали его неэффективность). Новый разрабатывающийся препарат — парциальный агонист глициновых участков NMDA-рецепторов, — GLYX-13, в эксперименте на крысах оказался действенным в уменьшении симптомов социального дефицита [53].

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Некоторые исследования показывают эффективность противосудорожных препаратов в терапии симптомов аутизма, хотя эти данные отличаются большой противоречивостью. Elbe D., Lalani Z. [19] приводят вальпроевую кислоту (депа­кин) в качестве единственного антикон­вульсанта, эффективного в отношении аутистических симптомов — 63% респон- деров. Hollander E. et al [29], в свою очередь, приводят сходные цифры эффективности вальпроата в терапии раздражительности — 62,5%.

Posey D.J. et al [59] расценивают эффективность ламотриджина как сомнительную и связывают попытки его использования со способностью препарата потенцировать высвобождение глу­тамата. Elbe D., Lalani Z. [19] также расценивают ламотриджин (ламиктал) и леветирацетам (кеппра) как неэффективные. Напротив, Rugino T.A., Samsock T.C. [68] сообщают об эффективности леветирацетама в воздействии на гипе­рактивность, импульсивность, эмоциональную нестабильность и агрессивность, предупреждая, что назначению препарата не должна предшествовать недавняя отмена других лекарственных средств.

Baghdadli A. et al [7] сообщают о способности топирамата (топамакса) воздействовать на стереотипии и гиперак­тивность. Poustka L. et al [59] рекомендуют использовать карбамазепин (финлеп- син) и вальпроаты только при наличии у пациентов циклической аффективной симптоматики.

Испанский исследователь Garcia- Penas J.J. [23] изучал эффективность про- тивоэпилептических препаратов у детей с РАС, регрессом в анамнезе и эпилепти­формной активностью на видео—ЭЭГ мониторинге сна. Он приводит ссылки на сообщения о полном выздоровлении таких детей после курсов вальпроатов, этосуксимида, клобазама, окскарбазепи- на, сультиама, леветирацетама, топира­мата и ламотриджина. При этом ламо­триджин признаётся самым эффективным противосудорожным средством для данной подгруппы детей.

Отдельную группу составляют дети с РАС и судорожными приступами. Frye R.E. et al [21] подразделили все противо- эпилептические средства и методы на три группы: традиционные препараты, непротивоэпилептические препараты и нетрадиционные средства и опросили родителей на предмет эффективности каждой группы по воздействию на судороги и аутистическую симптоматику. По сообщениям родителей, вальпроевая кислота была препаратом № 1 у 50% детей, ламотриджин — у 1/3 детей. Четверть детей улучшалась на комбинации препаратов: ламотриджина, леветираце­тама, карбамазепина, топиромата, оксар- базепина. Традиционные противоэпи- лептические препараты действовали на судорожные приступы и ЭЭГ-призна- ки, но, по мнению родителей, ухудшали другие клинические показатели аутизма: сон, коммуникацию, поведение, внимание, настроение. Средства, не относящиеся к группе противосудорожных, были представлены витамином В6, стероидами и кетогенной диетой. Они, по отзывам родителей, были менее, но эффективны в отношении судорожной активности и при этом улучшали аутистические проявления. К нетрадиционным авторы отнесли витамин В12, безглютеново-без- казеиновую диету, L-карнитин и магний. Результаты были оценены как сомнительные.

ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ

Непривычным для отечественной психиатрии являются частые упоминания препарата клонидина (клофелина), основным применением которого является терапия артериальной гипертензии, для лечения поведенческих расстройств у детей с аутизмом. Тем не менее, исследователи сообщают об эффективности -2-адренэргических агонистов, к которым относится клонидин и более новый препарат гуанфацин, в терапии гиперак­тивности, агрессии и раздражительности при РАС [19, 57]. Гуанфацин был эффективен у 24% детей, воздействовал на гипе­рактивность, нарушения внимания, бессонницу, тики и не приводил к значительным изменениям артериального давления или пульса [58].

Тетрагидроптерин (ВН4) — кофермент, участвующий в ряде важнейших метаболических процессов, которые,

 

согласно сообщениям, нарушены при РАС. Он способствует превращению фенилаланина в тирозин, тирозина — в L-ДОПА и, впоследствии, в допамин, триптофана — в 5-гидрокситриптофан (серотонин). Кроме того, ВН4 регулирует продукцию оксида азота, отвечающего за связи в сосудистой и нервной тканях и являющегося ключевым медиатором воспаления и иммунного ответа. Концентрации ВН4 в цереброспинальной жидкости у детей с аутизмом снижены на 42% [21]. Попытки использования ВН4 для лечения аутизма начали 25 лет назад японские исследователи (цит. по Frye R.E. et al [21]). Было обнаружено, что 63% детей дают положительную реакцию на его применение. Наибольшее улучшение происходит в сфере коммуникации, когнитивных способностей, адаптации и речи. Лучше реагируют на ВН4 дети младше 5 лет. Позднее по данным позитронно-эмиссионной томографии было обнаружено, что ВН4 снижает повышенное связывание допамина D2-рецепторами. Побочными эффектами терапии были: головная боль, боль в животе, инфекции верхних дыхательных путей, боли в горле, тошнота и рвота. Кроме того, препарат мог вызвать судороги или усилить судорожные проявления, способствовать усилению раздражительности. На выборке из 451 пациента с РАС препарат также имел в качестве побочных эффектов нарушения сна, возбуждение, учащенное мочеиспускание, энурез, полиурию, жидкий стул. При этом его переносимость расценена как хорошая, а побочные действия — умеренные и неопасные.

Ципрогептадин — противоаллергический препарат, обладающий, кроме антигистаминной, ещё и антисеротониновой активностью. В исследованиях его присоединяют к ведущему антипсихотику — галоперидолу. Сочетание галоперидола

и ципрогептадина даёт значительно больший процент улучшений, чем сочетание галоперидола и плацебо [19].

Спиронолактон (верошпирон) — мочегонное средство с потенциальным противовоспалительным и иммуномоду­лирующим действием. Именно последнее его свойство объясняет предложение Bradstreet J.J. et al [10] использовать спи­ронолактон при аутизме. Кроме того, препарат имеет антиандрогенные качества, а у части детей с аутизмом повышен уровень андрогенов. К сожалению, авторы сообщают лишь об одном случае улучшения.

По-видимому наличием мягких имму­носупрессивных свойств и у сосудистого препарата пентоксифиллина (трентала) обуславливается его пробное использование при аутизме в добавление к основной нейролептической терапии. Кроме того, трентал понижает аггрегацию тромбоцитов, повышенную у больных аутизмом вследствие гиперсеротонинемии. Сочетание антипсихотика с пентоксифилли­ном оказывалось эффективнее, чем сочетание АП с плацебо [19].

Фаготидин, блокатор гистаминовых Н-2-рецепторов, используется для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Последние результаты показывают, что он также эффективен в отношении дефицитарных симптомов шизофрении. Исходя из сходства шизофрении и аутизма, Linday L.A. [39] исследовал эффект фаготидина у больных аутизмом и обнаружил улучшение. Автор связал полученные результаты с блокадой тормозных гистаминовых рецепторов ЦНС. В своей более поздней работе [40] Linday L.A. с соавторами также выявили улучшение поведения у 44% (4 из 9 детей) пациентов; не дали положительного эффекта дети с выраженными стереотипиями. Однако авторы не исключают, что улучшение поведения было связано с излечением асимптомно- го эзофагита.

Содержание L-карнитина, биомаркера митохондриального обмена, так же как и пирувата, у детей с аутизмом достоверно снижено, а аммония и аланина — повышено. Rossignol D.A., Frye R.E. [66] указывают, что процент митохондриаль­ной дисфункции (МД) у детей с РАС значительно выше, чем в общей популяции (5% против 0,01% соотв.), причём эта дисфункция, возможно, вторичная в большинстве случаев. Приводится даже термин «митохондриальный аутизм». К биохимическим маркерам МД относятся: лактат, пируват, соотношение лак- тат/пируват, убихинон, аланин, соотношение аланин/лизин, ацил-карнитин, КФК, карнитин, АсАТ, АлАТ и аммоний. МД при аутизме имеет 11 клинических признаков: атаксия (58% в группе детей с РАС и МД), кардиомиопатия, слабость/ летаргия (54%), желудочно-кишечные нарушения (рефлюкс и запор — 74%), задержка роста, гипотония, соотношение полов, моторная задержка (51%), миопатия, регресс (52%) и судороги. Для лечения МД предлагается карнитин (препарат элькар), коэнзим Q10, высокие дозы витаминов группы В (В1 или В2) [65]. Предлагаемая доза карнитина — 50 мг/кг/ сут, длительность — 3 месяца. В результате лечения достигнуто значительное улучшение по шкале CARS и когнитивным шкалам, а также возрастание мышечной силы кистей.

L-карнозин, дипептид, состоящий из фрагментов аланина и гистидина и содержащийся в мышцах и тканях мозга, также исследовался при аутизме. Он может усиливать функцию лобных долей и быть нейропротектором, уменьшать окислительный стресс; кроме того, карнозин снижает воздействие неблагоприятных факторов экологии, улучшает кровоснабжение мозга и миокарда, укрепляет иммунитет. Карнозин назначался в дозе 800 мг/сут в течение 8 недель. Результатом было значительное улучшение по шкалам поведения, социализации и коммуникации [18]. Однако исследования по карнозину не соответствуют строгим требованиям научной методологии [64].

Омега-3 жирные кислоты предлагались в качестве диетотерапии аутизма. Проведённый мета-анализ всех рандоми­зированных плацебо-контролируемых исследований на эту тему с 1950 по 2010 гг. не подтвердил наличия какого-либо эффекта этой биодобавки на коммуникацию, социальное взаимодействие, стере­отипии и гиперактивность у детей с аутизмом [33].

Безглютеново-безказеиновая диета имеет долгую историю применения при аутизме. Тем не менее, большинство учёных указывают на недостаток правильно проведенных исследований в этой области. Большинство данных относится к отдельным сообщениям родителей об их самостоятельном опыте применения этой диеты. Milward C. et al обнаружили два методически приемлемых исследования с общим числом наблюдений n=35. Несмотря на то, что авторы сообщают об улучшении трёх показателей (общие аутистические черты, социальная изоляция и общая способность к коммуникации и взаимодействию) в этих исследованиях, данные об эффективности диеты оцениваются ими как скудные. Hjiej H. et al [28] подчёркивают, что малые выборки, использование разных диагностических критериев, гетерогенность оценки мешают анализу данных и их интерпретации, что заставляет профессионалов быть осторожными с этим методом. Некоторые работы сообщают о регрессе симптомов аутизма на диете. Побочным эффектом может быть белковое голодание [28].

В заключении было бы показательно привести обобщённые данные канадских исследователей Anagnostou E., Hansen R. [4]:

—  накоплено достаточно данных о том, что атипичные антипсихотики и психо­стимуляторы эффективны в терапии раздражительности и гиперактивности при аутизме;

—  антидепрессанты из группы СИОЗС дают менее обнадёживающие результаты;

—  сферу интереса составляют: глутаминовая и ГАМК-системы, нейропепти­ды (окситоцин) и иммунные нарушения;

—  альтернативными методами, находящимися в процессе оценки, являются мелатонин, некоторые витамины и омега-3-жирные кислоты;

—  другие средства, такие как хелирова­ние, вызывают вопросы о безопасности без убедительно продемонстрированной эффективности.

Таким образом, фармакотерапия при аутизме применяется за рубежом достаточно широко. Имеются как исследования в традиционных направлениях, так и смелые и неожиданные проекты. Многие работы подтверждают эффективность препаратов в воздействии на ядерные (коммуникационные и речевые) симптомы аутизма, что особенно ценно в условиях резко возросшей требовательности к методологии исследований. Однако приходится признать, что пока этиология и патогенез расстройства остаются неясными, оспаривать первостепенное значение упорной психолого-педагогической работы с детьми вряд ли представляется разумным.

Литература

  1. Башина В.М., Симашкова Н.В. Аутизм в детстве // В.М. Башина. Лечение и реабилитация. – М.: – Медицина, 1999. – С. 171 206.
  2. Козловская Г.В., Калинина М.А., Горюнова А.В., Проселкова М.Е. Опыт применения рисполепта при лечении раннего детского аутизма и шизофрении у детей // Психиатрия и психофармакотерапия. – Приложения. – Т. 1/N. – 2/2000.
  3. Симашкова Н.В. Эффективная фармакотерапия и реабилитация больных с расстройствами аутистического спектра // Неврология и психиатрия. – 2011. – № 3. – С. 14-22.
  4. Anagnostou E., Hansen Rl. Medical treatment overview: traditional and novel psychopharmacological and complementary and alternative medications // Curr Opin Pediatr. 2011 Dec; 23(6): 621-7.
  5. Andari E., Duhamel J.R., Zolla T., et al. Promoting social behavior with oxytocin in high functioning autism spectrum disorder // Proc Natl Acad Sci USA. 2010 Mar 2; 107(9): 4389-94.
  6. Anderson L.T., Campbell M., Adams P., et al. The effects of haloperidol on discrimination learning and behavioral symptoms in autistic children // J Autism Dev Disord. 1989 Jan; 19(2): 227-39.
  7. Baghdadli A., Gounier V., Aussilloux G. Review of psychopharmacological treatments in adolescents and adults with autistic disorders. // Encephale. 2002 May-June; 28(3Pt1): 248-54.
  8. Banaschewski T., Poustka L., Holtmann M. Autism and ADHD across the life span. Differential diagnoses or comordidity? // Nervenarzt. 2011 May; 82(5): 573-80.
  9. Barnard L., Young A.H., Pearson J., et al. A systematic review of the use of atypical antipsychotics in autism //J Psychopharmacol. 2002 Mar 16(1): 93-101.
  10. Bradstreet J.J., Smith S., Granpeesheh D. et al. Spironolactone might be a desirable immunologic and hormonal intervention in autism spectrum disorders // Med Hypotheses. 2007; 68(5): 979-87.
  11. Branford D., Bhaumik S., Naik B. Selective serotonin re-uptake inyibitors for the treatment of perseverative and maladaptive behaviors of people with intellectual disability // J Intellect Disabil Res. 1998 Aug; 42(Pt40:301-6.
  12. Chabrol H., Bonnet D., Roge B. Psychopharmacology of autism // Encephale. 1996 May-June; 22(3):197-203.
  13. Chanizadeh A. Atomoxetine for Treating ADHD symptoms in Autism: a Systematic Review // J Atten Disord. 2012 Apr 27 (Epub ahead of print).
  14. Charnsil C. Efficacy of atomoxetine in children with severe autistic disorders and symptoms of ADHD: an open-label study // J Atten Disord. 2011 Nov; 15(8): 684-9.
  15. Chez M.G., Guido-Estrada N. Immune therapy in autism: historical experience and future directions with immunomodulatory therapy // Neurotheraputics. 2010 Jul; 7(3): 293-301.
  16. Coo H., Quellette-Kuntz H., Lloyd J.E., et al. Trends in autism prevalence: diagnostic substitution revisited // J Autism Dev Disord. 2008 Jul; 38(6): 1036-46.
  17. DeLong GR, Ritch CR, Busch S. Fluoxetine response in children with autistic spectrum disorders: correlation with familial major affective disorder and intellectual achievtment // Dev Med Child Neurol. 2002 Oct 44(10):652-9.
  18. Dollfus S., Petit M., Menard J.F., et al. Amisulpride versus bromocriptine in infantile autism: a controlled crossover comparative study of two drugs with opposite effects on dopaminergic function // J Autism Dev Disord. 1992 Mar; 22(1): 47-60.
  19. Elbe D., Lalani Z. Review of the pharmacotherapy of irritability of autism // J Can Acad Child Adolesc Psychiatry. 2012 May; 21(2): 130-46.
  20. Fink H., Taylor M.A., Chaziuddin N. Catatonia in autistic spectrum disorders: a medical treatment algorithm // Int Rev Neurobiol.2006; 72: 233-44.
  21. Frye R.E., Huffman L.C., Elliott G.R. Tetrahydrobiopterin as a novel therapeutic intrvtntion for autism // Neurotheraputics. 2010 Jul; 7(3): 241-9.
  22. Frye R.E., Sreenivasula S., Adams J.B. Traditional and non-traditional treatments for autism spectrum disorders with seizures: an on-line survey. BMC Pediatr. 2011 May 18; 11-37.
  23. Garcia-Penas J.J. Antiepileptic drugs in the treatment of autistic regression syndrome // Rev Neurol. 2005 Jan 15; 40 Suppl 1: s 173-6.
  24. Goiness P., Van de Water J. The immune system`s role in the biology of autism // Curr Opin Neurol. 2010 Apr; 23(2): 111-7.
  25. Gralton E.J., james D.H., Lindsey M.P. Antipsychotic medication, psychiatric diagnosis and children with intellectual disability // J Intellect Disabil Res. 1998 Feb; 42(Pt1): 49-57.
  26. Green J.J., Hollander E. Autism and oxytocin: new developments in translational approaches to therapeutics // Neurotheraputics. 2010 Jul; 7(3): 250-7.
  27. Guastella A.J., Einfeld S.L., Gray R.M. et al. Intranasal oxytocin improves emotion recognition for youth with autism spectrum disorder // Biol Psychiatry. 2010 Apr 1; 6797): 692-4.
  28. Hjiej H., Doyen C., Couprie C., Kaye K., et al. Substitutive and dietic approaches in childhood autistic disorder: interests and limits // Encephale. 2008 Oct; 34(5): 496-503.
  29. Hollander E., Chaplin W., Soorya L., et al. Divalproex sodium vs placebo for the treatment of irritability in children and adolescents with autism spectrum disorders // Neuropsychopharmacology. 2010 Mar; 35(4): 990-8.
  30. Huffman L.S., Sutcliffe T.L., Tanner I.S., et al. Management of symptoms in children with autism spectrum disorders: a comprehensive review of pharmacologic and complementary – alternative medicine treatments // J Dev Behav Pediatr. 2011 Jan; 32 (1): 56-68.
  31. James S., Montgomery P., Williams K. Omega-3 fatty acids supplementation for autism spectrum disorders (ASD) // Cochrane Database Syst Rev. 2011 Nov 9; (11): CD 007992.
  32. Janusonis S. Origin of the blood hyperserotoninemia of autism // Theor Biol Med Model. 2008 Mar; 3(1): 355-62.
  33. Jorgensen O.S. Psychopharmacological treatment of psychotic children. A survey // Acta Psychiatr Scand. 1979 Feb; 59 (2):229-38.
  34. Kakooza-Mwesige A., Wachtel L.E., Dhosshe D.M. Catatonia in autism: implications across the life span // Eur Child Adolesc Psychiatry. 2008 Sep; 17(6):327-35.
  35. Kaplan G., McCracken J.T. Psychopharmacology of autism spectrum disorders // Pediatr Clin North Am. 2012 Feb; 59:175-87.
  36. King C.R. A novel embryological theory of autism causation involving endogenous biochemicals capable of initiating cellular gene transcription: a possible link between twelve autism risk factors and the autism “epidemic”// Med Hypotheses. 2011 May; 76(5): 653-60.
  37. Krishnaswami S., McPheeters M.L., Veenstra-Vanderweele J. A systematic review of secretin for children with autism spectrum disorders // Pediatrics. 2011 May; 127 (5): e 1322-5.
  38. Leventhal B.L., Cook E.V. Jr, Morford M., et al. Clinical and neurochemical effects of fenfluramine in children with autism // J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993 Summer; 5(3): 307-15.
  39. Linday L.A. Oral famotidine: a potential treatment for children with autism // Med Hypotheses. 1997 May; 48(5): 381-6.
  40. Linday L.A., Tsiouris J.A., Cohen I.L., et al. Famotidine treatment for children with autistic spectrum disorders: pilot research using single subject research design // J Neurol Transm. 2001; 108(5): 593-611.
  41. Luby J., Mrakotsky C., Stalets M.M., et al. Risperidone in preschool children with autism spectrum disorders: an investigation of safety and efficacy // J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006 Oct; 16(5): 575-87.
  42. Marrosu F., Marrozu G., Rachel M.G., et al. Paradoxical reactions elicited by diazepam in children with classic autism // Funet Neurol. 1987 Jul-Sep; 2(3): 355-61.
  43. Matarazzo E.B. Treatment of late onset autism as a a consequence of probable autoimmune processes related to chronic bacterial infection // World J Biol Psychiatry. 2002 Jul; 3(3): 162-6.
  44. McCracken J.T. Safety issues with drug therapies for autism spectrum disorder // J Clin Psychiatry. 2005; 66 Suppl. 10: 32-7.
  45. McDougle C.L., Brodkin E.S., Naylor S.T., et al. Sertraline in adults with pervasive developmental disorders: a prospective open-label investigation // J Clin Psychopharmacol. 1998 Feb; 18(1): 62-6.
  46. McDougle C.L., Kresch L.E., Posey D.G. Repetetive thoughts and behavior in pervasive developmental disorders: treatment with serotonin reuptake inhibitors // J Autism Dev Disord. 2000 Oct; 30(5): 427-35.
  47. McDougle C.L., Kem D.L., Posey D.G. Case series: use of ziprasidone for maladaptive symptoms in youth with autism // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2002 Aug; 41(8): 921-7.
  48. McKinney C., Renk K. Atypical antipsychotic medications in the management of disruptive behaviors in children: safety guidelines and recommendations // Clin Psychol Rev. 2011 Apr; 31(3): 465-71.
  49. McPheeters M.L., Warren Z., Sathe N. A systematic review of medical treatments for children with autism spectrum disorders // Pediatrics. 2011 vol. 127 №5 May 1: e 1312-1321.
  50. Millward C., Ferriter M., Calver S., et al. Gluten– and casein– free diet for autistic spectrum disorders // Cochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16(2): CD 003498.
  51. Ming X., Julu P.O., Brimacombe M., et al. Reduced cardiac parasympathetic activity in children with autism // Brain Dev. – 2005. – vol. 5. – 486-93.
  52. Modi M.E., Young L.J. The oxytocin system in drug discovery for autism: animal models and novel therapeutic strategies // Horm Behav. 2012 Mar; 61 (3): 340-50.
  53. Moscal J.R., Burqdorf J. A novel NMDA receptor glycine-syte partial agonist GLYX- 13 has therapeutic potential for the treatment of autism // Neurosci Biobehav Rev. 2011 Oct; 35(9): 1982-8.
  54. Newcomer J.W. Second-generation (atypical) antipsycotics and metabolic effects: a comprehensive literature review // CNS Drugs. 2005; 19 suppl. 1: 1-93.
  55. Niederhofer H., Staffen W., Mair A. Galantamine might be effective in treating autistic disorder // BMJ. 2002 Dec 14; 325 (7377): 1422.
  56. Posey D.J., Walsh K.H., Wilson G.A., et al. Risperidone in the treatment of two very young children with autism // J Child Adolesc Psychopharmacol. 1999; 9 (4): 273-6.
  57. Posey D.J., McDougle C.J. The pharmacotherapy of target symptoms associated with autistic disorder and other pervasive developmental disorders // Harv Pev psychiatry. 2000 Jul-Aug; 8(2): 45-63.
  58. Posey D.J., Puntney J.I., Sasher T.M., et al. Guanfacine treatment of hyperactivity and inattention in pervasive developmental disorders: a retrospective analysis of 80 cases // J Child Adolesc Psychopharmacol. 2004 Summer; 14(2): 233-41
  59. Posey D.J., Erickson C.A., McDougle C.J. Developing drugs for core social and communication impairment in autism // Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2008 Oct; 17(4): 787.
  60. Poustka L., Banaschewski T., Poustka F. Psychopharmacology of autism spectrum disorders // Nervenarzt. 2011 May; 82(5): 582-9.
  61. Rajapakse T., Pringsheim T. Pharmacotheraputics of Tourette syndrome and stereotypes in autism // Semin Pediatr Neurol. 2010 Dec; 17(4): 254-60.
  62. Realmuto G.M., August G.J., Garfinkel B.D. Clinical effect of buspirone in autistic children // J Clin Psychopharmacol. 1989 Apr; 9(2): 122 5.
  63. Robb A.S. Managing irritability and aggression in autism spectrum disorders in children and adolescents//Dev Disabil Res Rev 2010; 16(3): 258-64.
  64. Rossignol D.A. Novel and emerging treatments for autism spectrum disorder: a systematic review // Ann Clin Psychiatry. 2009 Oct-Dec; 21(4): 213-36.
  65. Rossignol D.A., Frye R.E. Melatonin in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis // Dev Med Child Neurol. 2011 Sep; 53(9): 783-92.
  66. Possignol D.A., Frye R.E. Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis // Mol Psychiatry. 2012 Mar; 17(3): 290-314.
  67. Rothenberger A. Psychopharmacological treatment of self-injurious behavior in individuals with autism // Acta Paedopsychiatr. 1993; 56(2): 99-103.
  68. Rugino T.A., Samsock T.C. Levetiracetam in autistic children: an open-label study // J Dev behave Pediatr. 2002 Aug; 23(4): 22-30.
  69. Shattock P., Whiteley P. Biochemical aspects in autism spectrum disorders: updating the opioid-excess theory and presenting new opportunities for biomedical intervention // Expert Opin Theor Targets. 2002 Apr; 6(2): 175-183.
  70. Sloman L. Use of medication in pervasive developmental disorders // Psychiatr Clin North Am. 1991 Mar; 14(1): 165-82.
  71. Stachnik J.M., Nunn-Thompson C. Use of atypical antipsychotics in the treatment of autistic disorder // Ann Pharmacother. 2007 Apr; 41(4): 626-34.
  72. Wei H., Dobkin C., Sheikh F.M., et al. the therapeutic effect of memantine through the stimulanion of synapse formation and dendritic spine maturation in autism and fragile X syndrome // PLoS One. 2012; 7(5): e 36981.
  73. White S.W., Oswald D., Ollendick T., et al. Anxiety in children and adolescents with autism spectrum disorders // Clin Psychol Rev. 2009 Apr; 29(3): 216-229.
  74. Zuddas A., Di Martino A., Muglia P., et al. Long-term risperidone for pervasive developmental disorder: efficacy, tolerability, and discontinuation // J Child Adolesc Psychopharmacol. 2000 Summer; 10(2): 79-90.

Информация об авторах

Бородина Любовь Георгиевна, кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры клинической и судебной психологии, Московский государственный психолого-педагогический университет (ФГБОУ ВО МГППУ), Москва, Россия, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3058-1569, e-mail: bor111a@yandex.ru

Метрики

Просмотров

Всего: 3263
В прошлом месяце: 40
В текущем месяце: 39

Скачиваний

Всего: 6750
В прошлом месяце: 33
В текущем месяце: 21