Этиология расстройств аутистического спектра

Введение

Термин «аутизм» был впервые введен Е. Блейером [Bleuler, 1911] в 1911 г. для обозначения состояния отрешенности от мира. Позднее Л. Каннер заимствовал этот термин для описания состояния своих пациентов и определил аутизм прежде всего как состояние, которое характеризуется трудностями во взаимодействии с людьми и окружающим миром, заметными еще с раннего детства, полным или практически полным отсутствием языковой коммуникации и неприятием перемен [Kanner, 1943]. Примерно в то же время был открыт и синдром Аспергера, названный по имени открывшего его ученого [Asperger, 1944]. Синдром Аспергера также характеризуется социальными трудностями и привязанностью к рутине, но, в противоположность аутизму Каннера, факторы воздействия.

он не влечет за собой отсутствие речи, хотя речь пациентов профессора Г. Ас­пергера имела свои специфические черты. В дополнение к этому, Г. Аспергер отметил проблемы с невербальной коммуникацией, эгоцентризм и неуклюжесть своих пациентов. Оба расстройства: аутизм Каннера и синдром Асперге­ра, объединяет то, что можно назвать «триадой черт»:

—  расстройства воображения (привязанность к рутине, узкость интересов, непонимание метафор),

—  расстройства социальных связей (проблемы с пониманием социальных правил и невербальной коммуникации)

—  расстройства социальной коммуникации (непонимание подтекста, трудности с ориентацией на нужды собеседника).

В настоящее время оба синдрома — аутизм и синдром Аспергера — объединены диагнозом «Расстройства аутичес- кого спектра» (РАС), в который также включен ряд сходных синдромов, таких, например, как синдром Ретта. Эта группа расстройств развития характеризуется той же триадой черт, что описана выше.

Этиология РАС

Существует множество теорий происхождения и объяснений симптомов РАС, и автор не ставит своей целью перечислить и описать их в полном объеме. Данная статья затрагивает лишь часть исследований, связанных с проблемой РАС, по следующим направлениям: генетические факторы, прена­тальные факторы, факторы, связанные со строением и функционированием нервной и иммунной систем, и влияние состояния ЖКТ.

Генетические факторы

Л. Каннер впервые предположил, что аутизм может иметь наследственную природу. По его наблюдениям, члены семей, в которых были рождены дети с аутизмом, также имели аутистические черты, что могло служить доводом в пользу врожденности этого заболевания [Kanner, 1943].

Современные исследования дают основания полагать, что генетические факторы играют определенную роль в развитии аутизма: риск развития аутизма составляет 60% для ребенка, чей монози- готный близнец имеет диагноз РАС, в то время как в случае гетерозиготных близнецов этот риск составляет почти 0%, а риск развития у них менее выраженных симптомов — 10% [Bailey, 1995]. Наблюдения за семьями также показывают, что среди родственников людей с диагнозом РАС процент людей с таким же диагнозом выше, чем среди населения в целом [Genetics and child, 1999].

Достаточно большое количество генов и генетических аномалий подозревается в связи с теми или иными аутичес- кими чертами у тех или иных подгрупп РАС, однако ни один из обнаруженных генов не является ключевым для развития РАС в целом [Mehta, 2013]. Причиной тому является крайняя неоднородность в группе людей с диагнозом РАС.

Первым расстройством группы РАС, генетическая основа которого была определена, был синдром Ретта — причиной развития его является мутация в гене MECP2, кодирующем белок, регулирующий транскрипцию других генов. Различные мутации этого гена влекут за собой проявления симптомов разной степени тяжести: языковых и моторных проблем (таких как передвижение и использование рук) [Specific mutations in, 2008]. 5% людей с этим синдромом, однако, не имеют мутаций в означенном гене [Neul, 2012] и более того, не все люди с мутантной версией гена демонстрируют симптомы синдрома Ретта [Rett syndrome and, 1999]. Мутации в этом гене также могут наблюдаться у людей с другими расстройствами развития, в том числе при аутизме [Identification of MeCP2, 2003]. Помимо этого, люди с РАС могут иметь мутации в генах FMR1, TSC1 и NF1, ассоциированных с такими генетическими заболеваниями, как синдром ломкой X-хромосомы (синдром Мартина-Белл), туберозный склероз и нейро­фиброматоз [Abrahams, 2008].

Спонтанные мутации, возникающие во время развития гамет и зиготы и не присутствующие у родителей, являются важным фактором, способствующим развитию так называемого спорадического аутизма (возникающего у ребенка, в семье которого это расстройство ранее не наблюдалось) [Structural Variation of, 2008]. Одной из таких мутаций является дупликация (удвоение) отрезка 7q11.23. Интересно отметить, что делеция (удаление) этого участка влечет за собой развитие синдрома Уильямса, который, в противоположность аутизму, характеризуется крайней социальностью [Multiple Recurrent De, 2011]. Также влияние могут оказывать спонтанные мутации в группе генов, связанных с формированием синапсов [Rare de novo, 2011].

Помимо непосредственно генетических факторов, эпигенетические (то есть связанные с экспрессией генов) факторы также могут быть вовлечены в развитие РАС. Например, Crespi и Badcock высказали предположение, что некоторые аутистические черты могут быть вызваны изменением в импринтинге определенных генов (разнице в экспрессии в зависимости от того, от кого из родителей был унаследован ген): при аутизме наблюдаемые гены демонстрировали отцовский импринтинг, что вело к излишнему росту нейронов, в то время как гены у людей с шизофренией демонстрировали материнский импринтинг, что вело к недостаточному росту нейронов [Crespi, 2008]. Другое исследование предлагает гипотезу дисрегуляции генов на Х-хромо- соме, экспрессируемых в мозге, в результате которой нарушается баланс экспрессии генов, а следовательно, и продукция белков, вовлеченных в деятельность мозга [Genet, 2008].

Пренатальные условия и родительский фактор Существует также немало исследований негенетического влияния родителей и среды во время раннего развития на вероятность получения диагноза РАС. Одним из предложенных факторов является дефицит витамина D у матери во время беременности, что неблагоприятно влияет на формирование мозга у плода [Cannell, 2008]. Недостаток тироидных гормонов у матери также может оказывть влияние [Roman, 2007]. Помимо этого, была замечена некоторая связь между переживанием природных катастроф во время чувствительного периода и дальнейшим диагнозом РАС [Autism prevalence following, 2008]. Ежедневное курение [Hultman, 2002] и, по некоторым данным, принятие матерью талидомида [Autism in thalidomide, 1994] во время первого триместра беременности тоже может увеличивать вероятность развития РАС.

Возраст родителей может служить еще одним фактором, увеличивающим риск развития аутизма. Популяционный анализ, проведенный Reichenberg с соавторами [Advancing paternal age, 2006] привел авторов к заключению, что немолодой возраст отца (старше 40 лет) оказывал значительное влияние на вероятность развития РАС у его детей: риск рождения ребенка с РАС у отцов старше 40 лет в 5.75 раз больше, чем у отцов младше 30 лет. Наиболее популярным объяснением этого феномена является предложенная Penrose [Penrose, 1955] версия о том, что с возрастом в сперматоцитах накапливается большое количество «ошибок копирования» — de novo-мутаций, которые, как уже было сказано выше, являются одним из предполагаемых механизмов спонтанного развития РАС. Возраст матери тоже может иметь значение: показано, что риск рождения детей с РАС у матерей старше 35 лет на 30% выше, чем у более молодых [Advancing Maternal Age, 2012]. В качестве объяснения механизма влияния этого фактора на развитие аутизма предложена теория об увеличении нестабильности тринуклеотидных повторов с возрастом: а именно, увеличивается вероятность того, что длина участка хромосомы, состоящего из повторяющихся триплетов, увеличится и превысит границы нормы, ведя к развитию аномалий [Kaytor, 1997]. Не все исследования, однако, обнаруживают статистически значимое влияние возраста родителей на дальнейший диагноз РАС (например, см. [Risk Factors for, 2005]).

Еще одним фактором риска может быть раса матери: так, в двух американских исследованиях [Croen, 2002; Prevalence of autism, 2000] было замечено, что чернокожие иммигранты имели больший риск рождения детей с РАС, чем белокожие родители. К подобным же выводам пришло и менее специфичное шведское исследование, которое обнаружило трехкратное увеличение риска развития аутизма в тех случаях, когда мать была рождена вне Европы и Северной Америки [Hultman, 2002]. Одной из причин может быть отсутствие иммунитета к инфекциям, встречающимся в стране, в которую иммигрировала мать, что приводит к осложнениям во время беременности [Gillberg, 1995].

Условия пренатального развития и рождения также могут коррелировать с риском РАС. Преждевременное рождение (раньше 35-й недели) [Risk Factors for, 2005] и дистресс плода [Glasson, 2004] связаны с повышенным риском развития РАС. Помимо этого, низкое значение оценки состояния новорожденного по шкале Апгар (<7) также может являться предиктором диагноза РАС [Hultman, 2002].

Центральная нервная система: структурный фактор

Известны данные об аномальном росте объема мозга: аутистичные дети часто рождаются с объемом мозга меньше среднего значения, однако в 70% случаев испытывают аномально усиленный рост мозгового объема в течение первых двух лет жизни [Courchesne, 2005]. Позднее рост замедляется и во взрослые годы обычно не отличается от нормы [Accelerated maturation of, 2007]. Повышенный объем лобной доли, однако, может наблюдаться уже в младенческом возрасте [Carper, 2002]. В дополнение к этому, было замечено, что в некоторых зонах толщина и нейронная плотность коры могут быть повышены [A clinicopathological study, 1998]. В частности, повышенный объем был замечен в лобной доле [Accelerated maturation of, 2007] и в принадлежащей ей префронтальной зоне коры [Carper, 2002]. Подтверждая последнее, более позднее исследование обнаружило, что число нейронов в префронталь­ной коре у аутистичных детей на 67% выше нормы [Courchesne, 2011]. Помимо лобной доли, повышенное количество серого вещества было отмечено в латеральной и медиальной части височной доли, в теменной доле, мозжечке и клауструме, и это сопровождалось пониженным количеством белого вещества [Gray and white, 2008]. Этот нарушенный баланс белого и серого вещества может быть анатомической основой симптомов классического аутизма (там же).

Недостаток белого вещества по сравнению с типично развивающимися (ТР) людьми связан с так называемой проблемой «пониженной связности» (under­connectivity), которая считается одной из наиболее твердо установленных черт аутизма. Пониженной связностью называют меньшее количество структурных и функциональных связей между зонами коры по сравнению с нормой. Несколько исследований обнаружило уменьшенный объем моста — зоны, соединяющих два мозговых полушария — у людей с РАС [Corpus Callosum Morphometrics, 2006; Diffusion tensor imaging, 2007]. В дополнение к этому, было замечено, что низкое значение коэффициента фракционной анизотропии, означающее пониженную плотность белого вещества в этой области, состояло в определенной связи с коэффициентом интеллекта и скоростью переработки информации [Diffusion tensor imaging, 2007]. Другим открытием является расстройство коннек­тивности во фронтальной коре: есть основания полагать, что у людей с РАС количество локальных связей внутри лобной доли повышено и дезорганизовано, однако связей лобной доли с другими участками мозга меньше [Courchesne, 2005]. Имеются также сведения о пониженной коннек­тивности в нижней правой фронтальной коре у детей с аутизмом [Lee, 2009].

Центральная нервная система: фактор активации

Одной из главных черт аутизма и других РАС считается пониженная восприимчивость к эмоциям других людей и ухудшенное их распознание. Это связывают, по одним данным, с гипо активацией [Differential activation of, 2007], а по другим — с гипер активацией [Dalton, 2005; Neural activation to, 2011] амигдалы — подкорковой структуры, участвующей в восприятии и продукции эмоций. Spencer и его коллеги [A novel functional, 2011] обнаружили пониженную активность участков, связанных с социальными и эмоциональными процессами: верхней височной извилины, орбитофронталь­ной коры, передней поясной коры и ве­ретеновидной извилины. Интересно также, что такой же профиль активации был и у внешне здоровых сиблингов людей с РАС, но не у людей без случаев РАС в семье (там же). Подобным же образом, Wang с соавторами [Reading affect in, 2007] в своем исследовании связали эмоциональный дефицит при аутизме с пониженной активацией в медиальной префронтальной коре и правой верхней височной извилине во время восприятия тона и выражения лица. Однако ими было замечено, что в случае конкретного указания на необходимость фокусировать внимание на тоне и выражении лица, активность медиальной префронтальной коры может повыситься до уровня контрольной группы (там же). В другом эксперименте [Neural correlates of, 2004] также было обнаружено, что без прямой инструкции концентрироваться на эмоциях активность веретеновидной извилины (которую связывают с восприятием лиц) и префронтальной коры во время демонстрации фотографий людей у участников с РАС была ниже, в то время как активность предклинья была выше. Когда же во второй части эксперимента задание требовало назвать эмоции, изображенные на фотографиях, паттерны мозговой активации у группы с РАС не отличались от контрольной группы. Группа Critchley [The functional neuroanatomy, 2000], однако, не обнаружила разницы в активации между этими двумя типами заданий: по их данным, активность веретоновидной извилины и амигдалы была меньше контрольной в обоих случаях. Также в эксперименте Koshino и др. [FMRI Investigation of, 2008] было замечено, что при восприятии лиц у людей с аутизмом активируется несколько иной участок веретеновидной извилины; это дает основания предполагать, что люди с аутизмом воспринимают лица скорее как неодушевленные предметы, нежели как что- то социально значимое. Это может объясняться меньшей функциональной связностью, то есть пониженной синхронизацией активации, с зонами лобных долей [FMRI Investigation of, 2008]. Однако существует вероятность того, что пониженная активация эмоциональных центров, может компенсироваться повышенной активацией префронтальной коры [White, 2014].

Пониженная функциональная связность была замечена и при выполнении других заданий: в системе речевых структур при восприятии предложений [Reduced functional connectivity, 2005] между фронтальной и зрительной корой при выполнении задания на зрительно-моторную координацию [Roman, 2007] и между фронтальной и теменной корой при тестировании исполнительных функций [Functional and Anatomical, 2007]. Также пониженная синхронизация была замечена между зонами мозга, отвечающими за пространственное мышление [Mayer, 2011], языковыми зонами в заданиях на понимание предложений [Sentence comprehension in, 2006] и при просмотре мультфильмов с неодушевленными геометрическими фигурами, ведущими себя «осмысленно» — т.е. в заданиях на теорию ума [Autism, Asperger syndrome, 2002]. Небезынтересно, что в последнем задании (хотя участники с аутизмом демонстрировали меньшую активацию в зонах, обычно связываемых с ментали- зацией или способностью понимать психологический подтекст поведения другого индивида), активность одной зоны более низкого порядка — экстрастри- арной коры — при просмотре роликов с «осмысленным» движением повышалась у обеих групп, однако была нарушена функциональная связь этой зоны с верхней височной бороздой, вовлеченной в восприятие биологического движения и ментализацию. Авторы исследования высказывают предположение, что дефицит теории ума при аутизме связан с нарушением интеграции между зонами низшего и высшего порядка [Autism, Asperger syndrome, 2002].

Иные паттерны мозговой активации также отмечены при выполнении тестов рабочей памяти, во время которых участники с аутизмом демонстрировали большую активацию в зонах правой теменной доли и значительно большую — в затылочной, в противовес контрольной группе, которая в основном демонстрировала большую активацию в левой теменной коре [FMRI Investigation of, 2008]. Исходя из этого, можно предположить, что группа людей с аутизмом использовала в основном визуальные данные для запоминания информации, а то время как контрольная группа больше рассчитывала на вербальные [FMRI Investigation of, 2008]. Подобным же образом, по данным Kana и др. [Sentence comprehension in, 2006] люди с аутизмом задействовали зрительную кору при осмысливании предложений как низкой, так и высокой вообразимости, в то время как у контрольной группы активация зрительных зон была замечена только при чтении предложений высокой вооб­разимости.

Физиологические характеристики

Hutt и др. [Arousal and Childhood, 1964] предположили, что люди с аутизмом находятся в состоянии хронически повышенного возбуждения; это находит подтверждение в современных исследованиях. В частности, тот хорошо установленный факт, что люди с аутизмом избегают смотреть в глаза, концентрируя взгляд на других частях лица (см. например, [Atypical reflexive gaze, 2010]), может объясняться перевозбуждением: при взгляде на область глаз у участников с РАС наблюдалась повышенная активность амигдалы, ответственной за эмоциональные реакции на стимулы [Dalton, 2005], что может быть индикатором повышенной социальной тревожности [White, 2014]. Hirstein, Iversen и Ramachandran [Hirstein, 2001] высказывают предположение, что автоматическая регуляция симпатической нервной системы амигдалой у людей с РАС нарушена, и с целью ее регуляции люди с РАС используют самостимуляцию. Нарушение контроля симпатической системы также объясняет тот факт, что у людей с РАС социально-значимые стимулы не вызывают сильной эмоциональной реакции — эта значимость стимулов просто не могла быть «выучена» [Hirstein, 2001]. Например, участники с РАС демонстрировали меньшую электропроводность кожи в качестве реакции на эмоциональные стимулы (лица) нежели участники без психиатрических заболеваний [Electrodermal reactivity to, 2009] и люди с синдромом Вильямса [Riby, 2012]. Подобным же образом, эмоционально позитивные социальные стимулы не вызывали у группы с РАС ускорения сердцебиения, присутствующего в реакции ТР людей на эти же стимулы [Mathersul, 2013].

Не все исследования, однако, подтверждают вышеназванную гипотезу: например, Levine и др. [Physiologic arousal to, 2012] не обнаружили разницы между уровнями возбуждения в стрессовых социальных ситуациях у РАС и контрольной группы.

Иммунная система

Патологии иммунной системы при аутизме были замечены достаточно давно [Immune abnormalities in, 1986; Stubbs, 1977]. В числе этих патологий — пониженная активность естественных киллеров [Warren, 1987], пониженный уровень лимфоцитов определенных типов [Denney, 1996] и повышенный уровень некоторых цитокинов, связанных с воспалительными процессами в ЦНС [Elevated immune response, 2009; Jyonouchi, 2002]. По данным Ashwood и др. [Ashwood, 2011] последнее имеет связь с нарушениями коммуникации и поведения, в то время как пониженный уровень противо воспалительных цитокинов способствовал ухудшению симптомов РАС [Ashwood, 2008]. Помимо этого, Garbett и др. [Immune transcriptome alterations, 2008] отмечали у людей с РАС усиленную экспрессию генов, связанных с иммунной системой. Разные исследовательские группы обнаружили, что у людей с РАС по сравнению с людьми без этого диагноза в плазме крови повышен уровень аутоантител, нацеленных на различные компоненты собственной ЦНС [Brain-Specific Autoantibodies in, 2007], в том числе на мозжечок, таламус, гипоталамус, лимбическую систему [Brain-Specific Autoantibodies in, 2007], серотониновые рецепторы [Singh, 1997], различные белки, связанные с формированием и функционированием нейроглии [Antibodies to neuron-specific, 2002; Circulating autoantibodies to, 1997], — равно как и нейрон-специфичных антител [Antibodies to neuron-specific, 2002].

Кроме того, риск развития характерных для РАС черт повышается, если во время пренатального развития плод подвергался действию определенных материнских антител, нацеленных против белков формирующейся ЦНС плода [Behavioral Correlates of, 2012; Maternal antibrain antibodies, 2007]. Это может затрагивать, в частности, раздражимость (в т. ч. агрессивное поведение и самоповреждение), развитие языка [Behavioral Correlates of, 2012], режим сна и бодрствования и адаптивность [Anti-brain antibodies are, 2014]. Кроме того, существует версия, что уже упоминавшийся увеличенный объем мозга при РАС также связан с действием материнских антител [Maternal autoantibodies are, 2013]. Достоверность связи между повышенным уровнем материнских антител и развитием аутизма, по имеющимся у данного автора материалам, остается невыясненной, но имеются предположения, что материнские антитела пересекают плаценту и препятствуют нормальному формированию нервной системы [Maternal antibrain antibodies, 2007].

Пищеварительная система

Ряд исследований указывает на распространенность патологий желудочно­кишечного тракта у людей с РАС [Hsiao, 2014]. Ввиду недавних исследований так называемой кишечно-мозговой оси (gut-brain axis) — двусторонней коммуникации мозга и кишечника, влияющей на поведение и когнитивные функции [Mayer, 2011] — возникло мнение, что аномалии ЖКТ могут иметь отношение к симптомам аутизма. Более того, тяжесть симптомов РАС, таких как раздражимость, тревожность и социальное отчуждение, коррелирует с тяжестью определенных ЖК проблем [Gastrointestinal Symptoms in, 2009].

ЖКТ-аномалии, замеченные при аутизме, включают в себя: наличие патогенных бактерий, таких как Sutterella Wadsworthensis [Application of Novel, 2012] и Clostridium bolteae [A vaccine and, 2013], пониженная активность пищеварительных ферментов [Horvath, 2002], повышенная кишечная проницаемость [4, однако см. 79], частые кишечные инфекции [Samsam, 2014] и другие. Противодействие проблемам с ЖКТ, в частности, нормализация кишечной флоры, по некоторым данным, облегчает симптомы аутизма [Gastrointestinal flora and, 2011; Short-term benefit from, 2000], однако, точный механизм этого облегчения остается большей частью на уровне спекуляций. Одним из объяснений может являться дискомфорт, вызываемый ЖК проблемами, и, следовательно, облегчение этого дискомфорта может вызывать улучшение самочувствия и вместе с этим — поведения [Hsiao, 2014].

Заключение

Данная статья представляет собой обзор лишь малой части исследований природы симптомов и причин РАС — попытка осветить их все в одной статье была бы попыткой объять необъятное ввиду крайней обширности этой сферы исследований.

Незатронутыми остались темы гормонов и нейротрансмиттеров, комор- бидности, митохондриальной дисфункции и многие другие направления исследований. Освещенные же направления затронуты лишь частично, поскольку автор ставила своей целью лишь общее ознакомление читателей с частью вопросов, освещаемых в англоязычной литературе по теме этиологии аутизма в данных сферах, и текущим положением дел в исследованиях этого направления.

Из всего представленного здесь наиболее успешными и активными направлениями являются изучение пониженной структурной и функциональной связности, в то время как исследования связи расстройств пищеварительной системы и симпатической системы с симптомами аутизма более противоречивы.

Генетические исследования идентифицируют множество потенциально связанных с РАС генов, но большинство из них характерны только для 1-2% людей с РАС, хотя они и могут объяснять некоторые симптомы.

В сферах исследований иммунной системы, строения, работы и развития ЦНС и влияния среды также имеются определенные успехи, но далеко не все открытия в этих областях подтверждались дальнейшими исследованиями.

Последующие статьи могут фокусироваться как на более глубоком изложении исследований, кратко описанных в этой статье, так и на не затронутых в этой работе направлениях.