Этиология расстройств аутистического спектра

Введение

Термин «аутизм» был впервые введен Е. Блейером [20] в 1911 г. для обозначения состояния отрешенности от мира. Позднее Л. Каннер заимствовал этот термин для описания состояния своих пациентов и определил аутизм прежде всего как состояние, которое характеризуется трудностями во взаимодействии с людьми и окружающим миром, заметными еще с раннего детства, полным или практически полным отсутствием языковой коммуникации и неприятием перемен [57]. Примерно в то же время был открыт и синдром Аспергера, названный по имени открывшего его ученого [13]. Синдром Аспергера также характеризуется социальными трудностями и привязанностью к рутине, но, в противоположность аутизму Каннера, факторы воздействия.

он не влечет за собой отсутствие речи, хотя речь пациентов профессора Г. Ас­пергера имела свои специфические черты. В дополнение к этому, Г. Аспергер отметил проблемы с невербальной коммуникацией, эгоцентризм и неуклюжесть своих пациентов. Оба расстройства: аутизм Каннера и синдром Асперге­ра, объединяет то, что можно назвать «триадой черт»:

—  расстройства воображения (привязанность к рутине, узкость интересов, непонимание метафор),

—  расстройства социальных связей (проблемы с пониманием социальных правил и невербальной коммуникации)

—  расстройства социальной коммуникации (непонимание подтекста, трудности с ориентацией на нужды собеседника).

В настоящее время оба синдрома — аутизм и синдром Аспергера — объединены диагнозом «Расстройства аутичес- кого спектра» (РАС), в который также включен ряд сходных синдромов, таких, например, как синдром Ретта. Эта группа расстройств развития характеризуется той же триадой черт, что описана выше.

Этиология РАС

Существует множество теорий происхождения и объяснений симптомов РАС, и автор не ставит своей целью перечислить и описать их в полном объеме. Данная статья затрагивает лишь часть исследований, связанных с проблемой РАС, по следующим направлениям: генетические факторы, прена­тальные факторы, факторы, связанные со строением и функционированием нервной и иммунной систем, и влияние состояния ЖКТ.

Генетические факторы

Л. Каннер впервые предположил, что аутизм может иметь наследственную природу. По его наблюдениям, члены семей, в которых были рождены дети с аутизмом, также имели аутистические черты, что могло служить доводом в пользу врожденности этого заболевания [57].

Современные исследования дают основания полагать, что генетические факторы играют определенную роль в развитии аутизма: риск развития аутизма составляет 60% для ребенка, чей монози- готный близнец имеет диагноз РАС, в то время как в случае гетерозиготных близнецов этот риск составляет почти 0%, а риск развития у них менее выраженных симптомов — 10% [15]. Наблюдения за семьями также показывают, что среди родственников людей с диагнозом РАС процент людей с таким же диагнозом выше, чем среди населения в целом [44].

Достаточно большое количество генов и генетических аномалий подозревается в связи с теми или иными аутичес- кими чертами у тех или иных подгрупп РАС, однако ни один из обнаруженных генов не является ключевым для развития РАС в целом [62]. Причиной тому является крайняя неоднородность в группе людей с диагнозом РАС.

Первым расстройством группы РАС, генетическая основа которого была определена, был синдром Ретта — причиной развития его является мутация в гене MECP2, кодирующем белок, регулирующий транскрипцию других генов. Различные мутации этого гена влекут за собой проявления симптомов разной степени тяжести: языковых и моторных проблем (таких как передвижение и использование рук) [84]. 5% людей с этим синдромом, однако, не имеют мутаций в означенном гене [64] и более того, не все люди с мутантной версией гена демонстрируют симптомы синдрома Ретта [75]. Мутации в этом гене также могут наблюдаться у людей с другими расстройствами развития, в том числе при аутизме [52]. Помимо этого, люди с РАС могут иметь мутации в генах FMR1, TSC1 и NF1, ассоциированных с такими генетическими заболеваниями, как синдром ломкой X-хромосомы (синдром Мартина-Белл), туберозный склероз и нейро­фиброматоз [5].

Спонтанные мутации, возникающие во время развития гамет и зиготы и не присутствующие у родителей, являются важным фактором, способствующим развитию так называемого спорадического аутизма (возникающего у ребенка, в семье которого это расстройство ранее не наблюдалось) [85]. Одной из таких мутаций является дупликация (удвоение) отрезка 7q11.23. Интересно отметить, что делеция (удаление) этого участка влечет за собой развитие синдрома Уильямса, который, в противоположность аутизму, характеризуется крайней социальностью [63]. Также влияние могут оказывать спонтанные мутации в группе генов, связанных с формированием синапсов [72].

Помимо непосредственно генетических факторов, эпигенетические (то есть связанные с экспрессией генов) факторы также могут быть вовлечены в развитие РАС. Например, Crespi и Badcock высказали предположение, что некоторые аутистические черты могут быть вызваны изменением в импринтинге определенных генов (разнице в экспрессии в зависимости от того, от кого из родителей был унаследован ген): при аутизме наблюдаемые гены демонстрировали отцовский импринтинг, что вело к излишнему росту нейронов, в то время как гены у людей с шизофренией демонстрировали материнский импринтинг, что вело к недостаточному росту нейронов [29]. Другое исследование предлагает гипотезу дисрегуляции генов на Х-хромо- соме, экспрессируемых в мозге, в результате которой нарушается баланс экспрессии генов, а следовательно, и продукция белков, вовлеченных в деятельность мозга [51].

Пренатальные условия и родительский фактор Существует также немало исследований негенетического влияния родителей и среды во время раннего развития на вероятность получения диагноза РАС. Одним из предложенных факторов является дефицит витамина D у матери во время беременности, что неблагоприятно влияет на формирование мозга у плода [22]. Недостаток тироидных гормонов у матери также может оказывть влияние [78]. Помимо этого, была замечена некоторая связь между переживанием природных катастроф во время чувствительного периода и дальнейшим диагнозом РАС [17]. Ежедневное курение [50] и, по некоторым данным, принятие матерью талидомида [16] во время первого триместра беременности тоже может увеличивать вероятность развития РАС.

Возраст родителей может служить еще одним фактором, увеличивающим риск развития аутизма. Популяционный анализ, проведенный Reichenberg с соавторами [8] привел авторов к заключению, что немолодой возраст отца (старше 40 лет) оказывал значительное влияние на вероятность развития РАС у его детей: риск рождения ребенка с РАС у отцов старше 40 лет в 5.75 раз больше, чем у отцов младше 30 лет. Наиболее популярным объяснением этого феномена является предложенная Penrose [68] версия о том, что с возрастом в сперматоцитах накапливается большое количество «ошибок копирования» — de novo-мутаций, которые, как уже было сказано выше, являются одним из предполагаемых механизмов спонтанного развития РАС. Возраст матери тоже может иметь значение: показано, что риск рождения детей с РАС у матерей старше 35 лет на 30% выше, чем у более молодых [7]. В качестве объяснения механизма влияния этого фактора на развитие аутизма предложена теория об увеличении нестабильности тринуклеотидных повторов с возрастом: а именно, увеличивается вероятность того, что длина участка хромосомы, состоящего из повторяющихся триплетов, увеличится и превысит границы нормы, ведя к развитию аномалий [55]. Не все исследования, однако, обнаруживают статистически значимое влияние возраста родителей на дальнейший диагноз РАС (например, см. [77]).

Еще одним фактором риска может быть раса матери: так, в двух американских исследованиях [30; 71] было замечено, что чернокожие иммигранты имели больший риск рождения детей с РАС, чем белокожие родители. К подобным же выводам пришло и менее специфичное шведское исследование, которое обнаружило трехкратное увеличение риска развития аутизма в тех случаях, когда мать была рождена вне Европы и Северной Америки [50]. Одной из причин может быть отсутствие иммунитета к инфекциям, встречающимся в стране, в которую иммигрировала мать, что приводит к осложнениям во время беременности [45].

Условия пренатального развития и рождения также могут коррелировать с риском РАС. Преждевременное рождение (раньше 35-й недели) [77] и дистресс плода [69] связаны с повышенным риском развития РАС. Помимо этого, низкое значение оценки состояния новорожденного по шкале Апгар (<7) также может являться предиктором диагноза РАС [50].

Центральная нервная система: структурный фактор

Известны данные об аномальном росте объема мозга: аутистичные дети часто рождаются с объемом мозга меньше среднего значения, однако в 70% случаев испытывают аномально усиленный рост мозгового объема в течение первых двух лет жизни [28]. Позднее рост замедляется и во взрослые годы обычно не отличается от нормы [6]. Повышенный объем лобной доли, однако, может наблюдаться уже в младенческом возрасте [23]. В дополнение к этому, было замечено, что в некоторых зонах толщина и нейронная плотность коры могут быть повышены [1]. В частности, повышенный объем был замечен в лобной доле [6] и в принадлежащей ей префронтальной зоне коры [23]. Подтверждая последнее, более позднее исследование обнаружило, что число нейронов в префронталь­ной коре у аутистичных детей на 67% выше нормы [67]. Помимо лобной доли, повышенное количество серого вещества было отмечено в латеральной и медиальной части височной доли, в теменной доле, мозжечке и клауструме, и это сопровождалось пониженным количеством белого вещества [46]. Этот нарушенный баланс белого и серого вещества может быть анатомической основой симптомов классического аутизма (там же).

Недостаток белого вещества по сравнению с типично развивающимися (ТР) людьми связан с так называемой проблемой «пониженной связности» (under­connectivity), которая считается одной из наиболее твердо установленных черт аутизма. Пониженной связностью называют меньшее количество структурных и функциональных связей между зонами коры по сравнению с нормой. Несколько исследований обнаружило уменьшенный объем моста — зоны, соединяющих два мозговых полушария — у людей с РАС [25; 34]. В дополнение к этому, было замечено, что низкое значение коэффициента фракционной анизотропии, означающее пониженную плотность белого вещества в этой области, состояло в определенной связи с коэффициентом интеллекта и скоростью переработки информации [34]. Другим открытием является расстройство коннек­тивности во фронтальной коре: есть основания полагать, что у людей с РАС количество локальных связей внутри лобной доли повышено и дезорганизовано, однако связей лобной доли с другими участками мозга меньше [28]. Имеются также сведения о пониженной коннек­тивности в нижней правой фронтальной коре у детей с аутизмом [40].

Центральная нервная система: фактор активации

Одной из главных черт аутизма и других РАС считается пониженная восприимчивость к эмоциям других людей и ухудшенное их распознание. Это связывают, по одним данным, с гипо активацией [33], а по другим — с гипер активацией [43; 65] амигдалы — подкорковой структуры, участвующей в восприятии и продукции эмоций. Spencer и его коллеги [2] обнаружили пониженную активность участков, связанных с социальными и эмоциональными процессами: верхней височной извилины, орбитофронталь­ной коры, передней поясной коры и ве­ретеновидной извилины. Интересно также, что такой же профиль активации был и у внешне здоровых сиблингов людей с РАС, но не у людей без случаев РАС в семье (там же). Подобным же образом, Wang с соавторами [73] в своем исследовании связали эмоциональный дефицит при аутизме с пониженной активацией в медиальной префронтальной коре и правой верхней височной извилине во время восприятия тона и выражения лица. Однако ими было замечено, что в случае конкретного указания на необходимость фокусировать внимание на тоне и выражении лица, активность медиальной префронтальной коры может повыситься до уровня контрольной группы (там же). В другом эксперименте [66] также было обнаружено, что без прямой инструкции концентрироваться на эмоциях активность веретеновидной извилины (которую связывают с восприятием лиц) и префронтальной коры во время демонстрации фотографий людей у участников с РАС была ниже, в то время как активность предклинья была выше. Когда же во второй части эксперимента задание требовало назвать эмоции, изображенные на фотографиях, паттерны мозговой активации у группы с РАС не отличались от контрольной группы. Группа Critchley [87], однако, не обнаружила разницы в активации между этими двумя типами заданий: по их данным, активность веретоновидной извилины и амигдалы была меньше контрольной в обоих случаях. Также в эксперименте Koshino и др. [38] было замечено, что при восприятии лиц у людей с аутизмом активируется несколько иной участок веретеновидной извилины; это дает основания предполагать, что люди с аутизмом воспринимают лица скорее как неодушевленные предметы, нежели как что- то социально значимое. Это может объясняться меньшей функциональной связностью, то есть пониженной синхронизацией активации, с зонами лобных долей [38]. Однако существует вероятность того, что пониженная активация эмоциональных центров, может компенсироваться повышенной активацией префронтальной коры [83].

Пониженная функциональная связность была замечена и при выполнении других заданий: в системе речевых структур при восприятии предложений [74] между фронтальной и зрительной корой при выполнении задания на зрительно-моторную координацию [78] и между фронтальной и теменной корой при тестировании исполнительных функций [39]. Также пониженная синхронизация была замечена между зонами мозга, отвечающими за пространственное мышление [61], языковыми зонами в заданиях на понимание предложений [80] и при просмотре мультфильмов с неодушевленными геометрическими фигурами, ведущими себя «осмысленно» — т.е. в заданиях на теорию ума [18]. Небезынтересно, что в последнем задании (хотя участники с аутизмом демонстрировали меньшую активацию в зонах, обычно связываемых с ментали- зацией или способностью понимать психологический подтекст поведения другого индивида), активность одной зоны более низкого порядка — экстрастри- арной коры — при просмотре роликов с «осмысленным» движением повышалась у обеих групп, однако была нарушена функциональная связь этой зоны с верхней височной бороздой, вовлеченной в восприятие биологического движения и ментализацию. Авторы исследования высказывают предположение, что дефицит теории ума при аутизме связан с нарушением интеграции между зонами низшего и высшего порядка [18].

Иные паттерны мозговой активации также отмечены при выполнении тестов рабочей памяти, во время которых участники с аутизмом демонстрировали большую активацию в зонах правой теменной доли и значительно большую — в затылочной, в противовес контрольной группе, которая в основном демонстрировала большую активацию в левой теменной коре [38]. Исходя из этого, можно предположить, что группа людей с аутизмом использовала в основном визуальные данные для запоминания информации, а то время как контрольная группа больше рассчитывала на вербальные [38]. Подобным же образом, по данным Kana и др. [80] люди с аутизмом задействовали зрительную кору при осмысливании предложений как низкой, так и высокой вообразимости, в то время как у контрольной группы активация зрительных зон была замечена только при чтении предложений высокой вооб­разимости.

Физиологические характеристики

Hutt и др. [12] предположили, что люди с аутизмом находятся в состоянии хронически повышенного возбуждения; это находит подтверждение в современных исследованиях. В частности, тот хорошо установленный факт, что люди с аутизмом избегают смотреть в глаза, концентрируя взгляд на других частях лица (см. например, [14]), может объясняться перевозбуждением: при взгляде на область глаз у участников с РАС наблюдалась повышенная активность амигдалы, ответственной за эмоциональные реакции на стимулы [43], что может быть индикатором повышенной социальной тревожности [83]. Hirstein, Iversen и Ramachandran [47] высказывают предположение, что автоматическая регуляция симпатической нервной системы амигдалой у людей с РАС нарушена, и с целью ее регуляции люди с РАС используют самостимуляцию. Нарушение контроля симпатической системы также объясняет тот факт, что у людей с РАС социально-значимые стимулы не вызывают сильной эмоциональной реакции — эта значимость стимулов просто не могла быть «выучена» [47]. Например, участники с РАС демонстрировали меньшую электропроводность кожи в качестве реакции на эмоциональные стимулы (лица) нежели участники без психиатрических заболеваний [35] и люди с синдромом Вильямса [76]. Подобным же образом, эмоционально позитивные социальные стимулы не вызывали у группы с РАС ускорения сердцебиения, присутствующего в реакции ТР людей на эти же стимулы [60].

Не все исследования, однако, подтверждают вышеназванную гипотезу: например, Levine и др. [70] не обнаружили разницы между уровнями возбуждения в стрессовых социальных ситуациях у РАС и контрольной группы.

Иммунная система

Патологии иммунной системы при аутизме были замечены достаточно давно [53; 86]. В числе этих патологий — пониженная активность естественных киллеров [88], пониженный уровень лимфоцитов определенных типов [32] и повышенный уровень некоторых цитокинов, связанных с воспалительными процессами в ЦНС [36; 56]. По данным Ashwood и др. [37] последнее имеет связь с нарушениями коммуникации и поведения, в то время как пониженный уровень противо воспалительных цитокинов способствовал ухудшению симптомов РАС [31]. Помимо этого, Garbett и др. [54] отмечали у людей с РАС усиленную экспрессию генов, связанных с иммунной системой. Разные исследовательские группы обнаружили, что у людей с РАС по сравнению с людьми без этого диагноза в плазме крови повышен уровень аутоантител, нацеленных на различные компоненты собственной ЦНС [21], в том числе на мозжечок, таламус, гипоталамус, лимбическую систему [21], серотониновые рецепторы [82], различные белки, связанные с формированием и функционированием нейроглии [9; 24], — равно как и нейрон-специфичных антител [9].

Кроме того, риск развития характерных для РАС черт повышается, если во время пренатального развития плод подвергался действию определенных материнских антител, нацеленных против белков формирующейся ЦНС плода [19; 58]. Это может затрагивать, в частности, раздражимость (в т. ч. агрессивное поведение и самоповреждение), развитие языка [19], режим сна и бодрствования и адаптивность [10]. Кроме того, существует версия, что уже упоминавшийся увеличенный объем мозга при РАС также связан с действием материнских антител [59]. Достоверность связи между повышенным уровнем материнских антител и развитием аутизма, по имеющимся у данного автора материалам, остается невыясненной, но имеются предположения, что материнские антитела пересекают плаценту и препятствуют нормальному формированию нервной системы [58].

Пищеварительная система

Ряд исследований указывает на распространенность патологий желудочно­кишечного тракта у людей с РАС [49]. Ввиду недавних исследований так называемой кишечно-мозговой оси (gut-brain axis) — двусторонней коммуникации мозга и кишечника, влияющей на поведение и когнитивные функции [61] — возникло мнение, что аномалии ЖКТ могут иметь отношение к симптомам аутизма. Более того, тяжесть симптомов РАС, таких как раздражимость, тревожность и социальное отчуждение, коррелирует с тяжестью определенных ЖК проблем [42].

ЖКТ-аномалии, замеченные при аутизме, включают в себя: наличие патогенных бактерий, таких как Sutterella Wadsworthensis [11] и Clostridium bolteae [3], пониженная активность пищеварительных ферментов [48], повышенная кишечная проницаемость [4, однако см. 79], частые кишечные инфекции [79] и другие. Противодействие проблемам с ЖКТ, в частности, нормализация кишечной флоры, по некоторым данным, облегчает симптомы аутизма [41; 81], однако, точный механизм этого облегчения остается большей частью на уровне спекуляций. Одним из объяснений может являться дискомфорт, вызываемый ЖК проблемами, и, следовательно, облегчение этого дискомфорта может вызывать улучшение самочувствия и вместе с этим — поведения [49].

Заключение

Данная статья представляет собой обзор лишь малой части исследований природы симптомов и причин РАС — попытка осветить их все в одной статье была бы попыткой объять необъятное ввиду крайней обширности этой сферы исследований.

Незатронутыми остались темы гормонов и нейротрансмиттеров, комор- бидности, митохондриальной дисфункции и многие другие направления исследований. Освещенные же направления затронуты лишь частично, поскольку автор ставила своей целью лишь общее ознакомление читателей с частью вопросов, освещаемых в англоязычной литературе по теме этиологии аутизма в данных сферах, и текущим положением дел в исследованиях этого направления.

Из всего представленного здесь наиболее успешными и активными направлениями являются изучение пониженной структурной и функциональной связности, в то время как исследования связи расстройств пищеварительной системы и симпатической системы с симптомами аутизма более противоречивы.

Генетические исследования идентифицируют множество потенциально связанных с РАС генов, но большинство из них характерны только для 1-2% людей с РАС, хотя они и могут объяснять некоторые симптомы.

В сферах исследований иммунной системы, строения, работы и развития ЦНС и влияния среды также имеются определенные успехи, но далеко не все открытия в этих областях подтверждались дальнейшими исследованиями.

Последующие статьи могут фокусироваться как на более глубоком изложении исследований, кратко описанных в этой статье, так и на не затронутых в этой работе направлениях.