Шизофрения и токсоплазмоз: ассоциация с кататоническими симптомами

ВВЕДЕНИЕ

Значимая ассоциация шизофрении и токсоплазмоза, вызываемого нейротропным патогеном T.gondii, верифицирована в ряде клинико-эпидемиологических исследований с обобщением результатов которых можно ознакомиться, например, в мета-анализе J.Gutiérrez-Fernández и соавт. [1]. Согласно последнему, ассоциация позитивного статуса по T.gondii и шизофрении характеризуется высокой статистической значимостью, а отношение шансов (ОШ) составляет 2,50 (95 % ДИ =1,40–4,47), т.е. при инфицировании T.gondii шанс диагностики шизофрении в 2,5 раза выше, нежели при негативном статусе по T.gondii. В целом в мета-анализах и некоторых крупных эпидемиологических исследованиях ОШ варьирует от 1,47 (95 % ДИ =1,03-2,09) [2] до 2,73 (95 % ДИ =2,10–3,60) [3, 4].

Данные о частоте инфицирования больных шизофренией (серопозитивных по IgG) также находятся в достаточно широком диапазоне: от 16,2 % до 46 % [5, 6].

По некоторым данным, в отечественной популяции больных шизофренией показатель распространённости инфицирования достигает 40 %: в выборке 62 из 155 больных шизофренией оказались серопозитивны по токсоплазмозу (IgG) против 39 из 152 здоровых испытуемых группы контроля (25 %) — отношение шансов 1,93 [7].

Клиническая значимость серопозитивного статуса по T.gondii при шизофрении до сих пор остаётся недостаточно определена, как и возможные корреляты на симптоматическом, синдромальном, дименсиональном уровне, а имеющиеся на этот счёт данные в значительной степени противоречивы.

Сопоставление больных шизофренией, серопозитивных по токсоплазмозу, с серонегативными осуществляется лишь в единичных исследованиях. Так, в публикации F. Dickerson и соавт. [5] в выборке 358 больных шизофренией серопозитивные пациенты отличались значимо от серонегативных только по гендерной принадлежности (чаще женский пол, р=0,021). При этом не было зарегистрировано значимых отличий по возрасту, расовой принадлежности, уровню образования, возрасту дебюта и длительности шизофрении, а также по суммарному баллу шкал PANSS и RBANS, статусу курильщика, частоте диабета или приема антипсихотиков.

Согласно данным T. Çelik и соавт. [6] в выборке больных шизофренией (90 набл.) с серопозитивным статусом ассоциирован только континуальный (непрерывный) тип течения заболевания. Для таких параметров как критика к заболеванию или форма шизофрении по МКБ-10 (параноидная, недифференцированная, резидуальная, дезорганизованная, кататоническая) аналогичной связи не выявлено.

Нами обнаружено небольшое количество научных работ, в которых изложены результаты клинико-лабораторных ассоциаций токсоплазмоза при шизофрении с отдельными дименсиями психического заболевания. Так, в исследовании G. P. Amminger и соавт. [8] установлено, что более высокий уровень IgG к T.gondii в плазме значимо ассоциирован с большей тяжестью позитивной симптоматики по клинической шкале BPRS в группе больных с ультравысоким риском развития психоза (аттенуированные или кратковременные психотические симптомы).

По данным D. Holub и соавт. [9], инфицированные больные шизофренией статистически значимо отличались от серонегативных по тяжести симптомов (р=0,032), измерявшихся с помощью шкалы PANSS за счет позитивной субшкалы PANSS (PANSS-P), но не за счет субшкал негативной симптоматики (PANSS-N) и общей психопатологии (PANSS-G). При этом по данным авторов, у инфицированных мужчин шизофрения манифестировала приблизительно на год раньше по сравнению с неинфицированными, тогда как среди женщин — напротив, на три года позже. Кроме того, серопозитивные больные шизофренией находились в стационаре во время последней на момент исследования госпитализации в среднем на 33 дня дольше по сравнению с серонегативными (p = 0,003).

В одном из крупнейших исследований ассоциации шизофрении и токсоплазмоза, включавшем 600 больных с первым эпизодом шизофрении [10], получены сопоставимые данные. При отсутствии значимых различий по таким параметрам как пол, возраст, уровень образования, длительность заболевания, возраст манифестации шизофрении, условия проживания (город, сельская местность), семейная отягощенность психическими заболеваниями, авторами было показано следующее. Больные шизофренией и хроническим токсоплазмозом отличались от серонегативных пациентов с эндогенным заболеванием значимо более высокими показателями подшкалы для позитивных симптомов (суммарный балл по PANSS-P — 20,8 против 19,4), а также для домена когнитивных симптомов (суммарный балл — 8,5 против 7,7) и домена психомоторного возбуждения (суммарный балл — 9,5 против 7,9), при этом — напротив, значимо более низким показателем по подшкале негативных симптомов (суммарный балл по PANSS-N — 16,4 против 17,8). При этом ни в одной из указанных публикаций не приводится анализ различий по отдельным пунктам шкалы PANSS либо симптомам шизофрении.

Соответственно, цель исследования — выявление клинических феноменов, свойственных ассоциированной с токсоплазмозом (серопозитивной) шизофрении в сопоставлении с серонегативной.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования. Предпринят ретроспективный анализ базы данных коллекции образцов сыворотки крови больных шизофренией. Пациенты включены базу данных в рамках исследовательских программ «Междисциплинарные подходы к изучению психического здоровья человека и общества», выполняющихся на базе ПКБ №1 им. Н.А. Алексеева с 2017 г. Работа получила одобрение независимого междисциплинарного комитета по этической экспертизе клинических исследований от 14 июля 2017 г. (протокол № 12). Коллекция образцов сыворотки крови больных шизофренией собрана в период с января 2019 по февраль 2020 гг.

Критерии включения: диагноз шизофрении F20 согласно критериям МКБ-10; возраст больных — более 18 лет; информированное согласие на участие в исследовании, в т.ч. на изучение биологических образцов (сыворотка крови).

Критерии невключения: органическая патология ЦНС (F0) по критериям МКБ-10; зависимость от ПАВ (F1) согласно критериям МКБ-10; аффективные психозы (F3) согласно критериям МКБ-10; аутоиммунные заболевания в стадии обострения, потенциально способные исказить результаты серологического исследования.

Клиническое обследование пациентов осуществлялось в первые дни госпитализации двумя врачами-психиатрами с применением единого структурированного интервью. Наряду с учетом социодемографических параметров и ряда клинических характеристик шизофрении проводилось детальное структурированные интервью, включающее критерии диагностики шизофрении МКБ-10 (важные для диагностики симптомы, один или более из которых наблюдаются на протяжении большей части эпизода длительностью один месяц или более), дополненные критериями E.Bleuler [11], а также — психометрической оценкой симптомов с помощью шкалы PANSS [12, 13].

Забор крови проводился однократно из кубитальной вены утром натощак в период с 8.00 до 8.30 в пробирки с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА), транспортировка в лабораторию осуществлялась в течение двух часов при соблюдении требований сохранности материала. Кровь центрифугировали при 750g в течение 15 мин. при 22°С и отбирали плазму, которую затем использовали для анализа. Замороженные образцы хранились при температуре от –18 °C до –24 °С.

Методы серологического анализа. В сыворотках крови, взятых однократно, определяли антитела классов IgG к T.gondii, методом ИФА с помощью наборов «ТоксоплаСтрипG» (ТУ 9398-005-4037-1634-2008).

Методы статистического анализа. Различия количественных порядковых переменных (средних суммарных баллов PANSS, подшкал PANSS для позитивной, негативной симптоматики и общей психопатологии, а также отдельных пунктов PANSS) оценивались с помощью критерия Манн-Уитни (М-U). Непараметрический критерий хи-квадрат (χ2) применяли для сравнения частот категориальных переменных (отдельных симптомов шизофрении согласно критериям МКБ-10 и критериям Э. Блейлера). Уровень статистической значимости различий принят за 0,05.

Характеристика выборки. В исследование включено 105 больных шизофренией (мужчины — 55, женщины — 50). Средний возраст — 27,4±6,4 лет, диапазон от 18 до 50 лет, медиана — 27 лет. Возраст продрома 19,1±7,4 лет, возраст манифестного приступа — 23,9±7,2 года. Длительность заболевания от начала продромальных явлений — 8,6±7,1 лет, от первого манифестного приступа — 3,7±4,6 лет.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Доля серопозитивных пациентов в выборке исследования составила 16,2 % (17 из 105 наблюдений). При сопоставлении больных шизофренией серопозитивных и серонегативных по токсоплазмозу не было обнаружено статистически значимых различий по таким параметрам как средний суммарный балл PANSS, средние баллы по подшкалам PANSS-Р, PANSS-N, PANSS-G, хотя имела место общая тенденция к более высокому среднему суммарному баллу для всех подшкал и суммарного балла PANSS среди больных, серопозитивных по токсоплазмозу (табл. 1).

Таблица 1. Результаты сопоставления параметров PANSS больных шизофрениией в зависимости от серопозитивного (Ig+) или серонегативного (Ig–) статуса (М±SD)

По подавляющему большинству пунктов PANSS различия также оказались статистически недостоверны, за исключением двух пунктов шкалы общей психопатологии G5 и G6 (табл. 2). Речь идет о пункте «G5. Мaнeрность и поза» (G5 Mannerisms and posturing), суммарный балл по которому у серопозитивных больных оказался статистически значимо выше — 3,5 баллов против 2,1 баллов (р=0,002), и о пункте «G5. Депрессия» (G6 Depression), суммарный балл которого, напротив, у серопозитивных пациентов был статистически значимо ниже — 1,4 баллов против 2,4 (р=0,025).

Таблица 2. Сравнение средних баллов по пунктам PANSS в зависимости от серопозитивного (Ig+) или серонегативного (Ig–) статуса (М±SD)

Учитывая статистическую значимость различий по пункту G5 («Мaнeрность и поза»), был предпринят дополнительный анализ клинических данных. Проанализированы различия между группами серопозитивных и серонегативных больных по категориальным признакам, также включающим описания двигательных феноменов, наблюдающихся при шизофрении, прежде всего, кататонических. В соответствии с критериями МКБ-10 при шизофрении с серопозитивным вариантом по токсоплазмозу статистически значимо чаще обнаруживали мутизм (23,5 % против 3,4 %, χ2=9,27, р=0,013), но не другие кататонические феномены, а по критериям Э. Блейлера (1911) статистически значимое различие установили для всей группы кататонических симптомов (52,9 % против 28,4 %, χ2=3,916, р=0,048).

ОБСУЖДЕНИЕ

Установленная в настоящем исследовании доля серопозитивных пациентов в выборке больных шизофренией (16,2 %) совпадает с нижними значениями диапазона, приводимыми в литературе — 16,2 — 46 %  [5, 10], хотя и значительно ниже полученного в одном из отечественных исследований, также выполненном на популяции больных шизофренией московского региона (40 %) [7]. Вероятно, отчасти это может быть связано с более молодым возрастом в выборке больных настоящего исследования (средний и медианный показатели возраста — 27 лет), многие из которых были обследованы по поводу первого психотического эпизода.

Сравнение серопозитивных и серонегативных по токсоплазмозу больных шизофренией в нашем исследовании не позволило обнаружить статистически значимых различий по среднему суммарному баллу PANSS, а также по средним баллам по подшкалам PANSS-Р, PANSS-N, PANSS-G. В этом плане наши данные сопоставимы с результатами F. Dickerson и соавт. [5], также не установивших различий по суммарному баллу шкалы PANSS, и D. Holub и соавт. [9], в свою очередь не зафиксировавших различий по субшкалам негативной симптоматики (PANSS-N) и общей психопатологии (PANSS-G). Однако в исследовании D. Holub и соавт. [9], как и в публикации H.L. Wang и соавт. [10], в отличие от наших данных, среди серопозитивых по токсоплазмозу больных шизофренией определен значимо более высокий балл субшкалы позитивной симптоматики (PANSS-P). В нашем исследовании, хотя суммарные баллы по подшкале PANSS-P были выше среди серопозитивных больных, различия не достигали уровня статистической значимости. Кроме того, в работе H.L. Wang и соавт. [10] серопозитивные больные отличались значимо более низким показателем по подшкале негативных симптомов, чего не наблюдается ни в нашем исследовании, ни в работах других авторов [5, 9].

При этом данных относительно отдельных пунктов PANSS, за счет которых, прежде всего, могут формироваться указанные выше различия, как и сведения об отдельных симптомах шизофрении, зарегистрированных другими методами, на момент подготовки настоящей публикации в доступной литературе нам обнаружить не удалось.

Зафиксированные в нашем исследовании статистически значимые различия по пункту G5 («Мaнeрность и поза») указывают на большую выраженность у серопозитивных больных таких относимых к кататоническим моторных симптомов как неловкость, неестественность движений, дискоординация, причудливые и фиксированные позы, застывание, ритуалы и стереотипии, регистрировавшихся согласно инструкции к шкале PANSS на основании наблюдений врачом за поведением пациентов в ходе беседы (а также сведениях от персонала и родственников) [12, 13]. Данные об ассоциации серопозитивного по токсоплазмозу статуса с кататоническими симптомами в нашем исследовании подкреплены результатами, согласно которым у серопозитивных больных статистически значимо чаще обнаруживался мутизма (по критериям МКБ-10) и вся группы кататонических симптомов по критериям Э. Блейлера (1911).

В качестве рабочей гипотезы, объясняющей обнаруженную ассоциацию позитивного по токсоплазмозу статуса и кататонических феноменов при шизофрении, может быть высказано предположение о сопряженном с нейротропным эффектом инфекции мягком неврологическом дефиците, способном имитировать и/или амплифицировать моторную шизофреническую симптоматику. Необходимо отметить, что такое предположение согласуется с современной концептуализацией кататонии в DSM-5 и МКБ-11 в качестве симптомокомплекса, наблюдающегося при широком круге заболеваний, как шизофренического спектра, так и при органической патологии ЦНС.

В качестве клинических указаний, косвенно подтверждающих данную гипотезу, могут рассматриваться некоторые исследования органических психозов при токсоплазменной инфекции, как врожденной, так и приобретенной [14, 15]. В упомянутых работах приводится психопатологическая характеристика шизофреноформных психозов, ассоциированных с токсоплазмозом, часть из которых квалифицируется как онейроидно-кататонические состояния по типу
иллюзорно-интерпретативных онейроидов с неглубоким помрачением сознания. Такие психозы, по выражению авторов исходно «можно было расценить как галлюцинаторно-параноидные состояния» [15] с феноменом психического автоматизма и бредом двойников либо ипохондрическим бредом типа Капгра, а также религиозным и любовным бредом [14]. При более глубоком помрачении сознания у больных наблюдалась отчетливая кататоническая симптоматика (явления субступора или стереотипного возбуждения). Однако в некоторых наблюдениях исследователи фиксировали (по мере купирования феноменов помрачения сознания) также синдром люцидной кататонии. При этом исследователями указывается на тот факт, что при прогредиентно протекающем токсоплазмозе клинически симптоматика длительное время проявлялась чередованием обострений в виде субступорозных состояний, сменяющихся психомоторным возбуждением, в результате чего на начальных этапах некоторым «больным длительное время ставился диагноз кататонической формы шизофрении» [14].

В качестве биологических оснований, соотносящихся с рабочей гипотезой, сформулированной исходя из результатов настоящего исследования, могут рассматриваться некоторые положения, выдвигаемыми другими авторами [10, 16–18]. Так, гетерогенность психопатологических и неврологических симптомов, ассоциированных с токсоплазменной инвазией, может быть связана с паттернами распределения цист паразита в мозге хозяина. Вероятно, преимущественная топическая локализация цист в дофаминергических структурах в части случаев может обуславливать развитие шизофреноформной симптоматики либо амплификацию тех или иных шизофреннических феноменов, например, кататонических проявлений, рассматриваемых в современных исследованиях как транснозологический конструкт. Согласно представлениям некоторых авторов, механизм, лежащий в основе наблюдаемой ассоциации, может быть обусловлен способностью T.gondii к повышению дофаминергической активности [19, 20] либо влиянию на метаболизм триптофана в соответствующих структурах [21], что требует проверки в дальнейших морфологических и нейровизуализационных исследованиях.

Обсуждение обнаруженной в настоящем исследовании ассоциации с позитивным статусом по токсоплазмозу депрессивной симптоматики не входит в задачи настоящей публикации. Однако в качестве возможного объяснения могут быть привлечены данные клинико-эпидемиологического исследования А.Б. Смулевича и соавт. [22], посвященного соотношению депрессивных симптомов с другими синдромами при шизофрении, в котором обнаружена отрицательная корреляция частоты возникновения депрессивного синдрома и кататонии при оценке на момент обследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные нами результаты могут иметь значение для дальнейших исследований природы ассоциации позитивного статуса по токсоплазмозу с клиническими проявлениями шизофрении и лежащих в ее основе механизмов.

Учитывая противоречивость данных литературы в отношении ассоциации серопозитивного по токсоплазмозу статуса с отдельными дименсиями по шкале PANSS (прежде всего, с позитивными и негативными), по всей вероятности, делать однозначные выводы о такой связи представляется преждевременным. Необходимы дальнейшие исследования на более крупных выборках и/или мета-анализ доступных публикаций.

При этом сведений об ассоциации серопозитивного статуса с кататоническими симптомами при шизофрении в доступной литературе нам обнаружить не удалось и такая связь, по всей видимости, обсуждается впервые, чем определяется новизна настоящего исследования. Наши данные об ассоциации с кататонической симптоматикой нуждаются в репликации и дальнейшем подтверждении с привлечением биологических методов, соотносимых с клиническими характеристиками шизофрении. Область практического применения полученных данных включает аспекты дифференциальной диагностики эндогенных и органических психозов, а соответственно — дифференцированной терапии с учетом возможной роли токсоплазменной инфекции при шизофрении и ее потенциальной патопластической роли в плане клинических проявлений эндогенного заболевания.