Комбинированное лечение депрессии вортиоксетином и антипсихотиками второго поколения в период формирования ремиссии при шизофрении (данные промежуточного анализа)

ВВЕДЕНИЕ: Депрессия у больных шизофренией ухудшает исходы болезни, повышая риск самоубийств, осложняя клиническую картину и снижая качество социального функционирования; ее лечение затруднено, так как монотерапия даже современными антипсихотиками не всегда успешна, а назначение дополнительных антидепрессантов (АД) может улучшать результат, но эффективность такой аугментации во многих случаях еще требует доказательств. Поэтому до сих пор остается актуальным анализ эффективности комбинаций большинства АД и антипсихотика второго поколения (АВП) при лечении депрессии, возникающей на разных этапах шизофрении. В ранее проведенных исследованиях назначение вортиоксетина в качестве дополнения к антипсихотику показало уменьшение выраженности негативных симптомов, клинически значимое улучшение когнитивных функций, которое отличался от его антидепрессивного действия, а также хорошую переносимость, что влияет на приверженность лечению.

ЦЕЛЬ: Изучение динамики клинических проявлений депрессии, негативных и когнитивных нарушений, а также социального функционирования пациентов на фоне комбинированной терапии АВП и вортиоксетином, которые назначались в условиях реальной клинической практики в разрешенных в Российской Федерации дозах.

МЕТОДЫ: Проведен сравнительный анализ динамики депрессивной и негативной симптоматики, когнитивных нарушений, а также личностного и социального функционирования у 78 пациентов с выраженными проявлениями депрессии на этапе редукции обострения и последующего становления ремиссии параноидной шизофрении. Лечение комбинацией АВП и вортиоксетина получали 39 человек, а 39 пациентов, имевших аналогичные клинические проявления, получали монотерапию АВП. В период наблюдения 3 раза (до начала лечения, спустя три месяца и шесть месяцев) проводилась оценка тяжести психического расстройства по шкале общего клинического впечатления (Clinical Global Impression, CGI), выраженности депрессивной симптоматики по шкале депрессии Калгари (Calgary Depression Scale for Schizophrenia, CDSS), а также пациенты оценивались по 5-пунктовой шкале негативной симптоматики (5-Items Negative Symptoms Assessment, NSA-5), по 20-пунктовой шкале субъективно воспринимаемого когнитивного дефицита (Perceived Deficits Questionnaire-20 items, PDQ-20) и по шкале личностного и социального функционирования (Personal and Social Performance, PSP).

РЕЗУЛЬТАТЫ: Данные проведенного теста ANOVA свидетельствуют, что вне зависимости от терапевтической группы у пациентов к завершению периода наблюдения отмечались статистически значимое снижение уровня депрессии по шкале CDSS, выраженности негативных симптомов по шкале NSA-5, когнитивных симптомов по шкале PDQ-20, а также улучшение личностного и социального функционирования — повышение итогового балла шкалы PSP. Вместе с тем, между сравниваемыми основной (АВП + вортиоксетин) и контрольной (АВП) группами выявлены статистически значимые различия по динамике суммарного балла по шкалам CDSS и PSP. Особенностью динамики показателей клинических шкал стало наличие заметного улучшения в группе АВП + вортиоксетин через 3 месяца лечения при отсутствии аналогичного улучшения в группе контроля и достижение примерно одинаковых значений шкал в обеих группах через 6 месяцев. В частности, через 3 месяца между группами АВП + вортиоксетин и АВП имелись статистически значимые различия средних значений шкал CDSS (p <0,001), NSA-5 (p=0,003), PDQ-20 (p <0,001) и PSP (p=0,004). Анализ времени до преждевременного завершения исследования продемонстрировал, что в группе АВП + вортиоксетин статистически значимо больше пациентов полностью завершили программу исследования (n=27, 69,23%) по сравнению с группой АВП (n=13, 33,33%) (χ2 = 14,618, df = 1, p <0,001, лог-ранк текст). Коэффициент выживаемости (коэффициент времени, в течение которого пациент продолжает назначенную терапию) в исследовании в группе АВП было статистически значимо (p <0,001) меньше и составило 101, 436 дня (95% ДИ: 81 518–121 354), а в группе АВП + вортиоксетин — 161 744 дня (147 981–175 506). Показатель относительного риска для полного завершения исследования в группе вортиоксетин + АВП по сравнению с АВП составил 3618 (1871–6994).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Присоединение вортиоксетина к терапии АВП позволяет ускорить редукцию симптомов депрессии, возникающих на этапе обратного развития психоза и становления ремиссии, способствует ускоренному ослаблению негативных симптомов, положительно влияет на субъектную оценку выраженности когнитивных нарушений, оказывает существенное положительное влияние на уровень психосоциального функционирования.

1. Upthegrove R, Marwaha S, Birchwood M. Depression and Schizophrenia: Cause, Consequence, or Trans-diagnostic Issue? Schizophrenia bulletin. 2017;43(2):240–244. doi: 10.1093/schbul/sbw097.
2. Liu R, Fang X, Yu L, Wang D, Wu Z, Guo C, Teng X, Ren J, Zhang C. Gender Differences of Schizophrenia Patients With and Without Depressive Symptoms in Clinical Characteristics. Frontiers in psychiatry. 2022;12:792019. doi: 10.3389/fpsyt.2021.792019.
3. Majadas S, Olivares J, Galan J, Diez T. Prevalence of depression and its relationship with other clinical characteristics in a sample of patients with stable schizophrenia. Comprehensive psychiatry. 2012;53(2):145–151. doi: 10.1016/j.comppsych.2011.03.009.
4. Miura I, Nosaka T, Yabe H, Hagi K. Antidepressive Effect of Antipsychotics in the Treatment of Schizophrenia: Meta-Regression Analysis of Randomized Placebo-Controlled Trials. The international journal of neuropsychopharmacology. 2021;24(3):200–215. doi: 10.1093/ijnp/pyaa082.
5. Tandon R, Gaebel W, Barch DM, Bustillo J, Gur RE, Heckers S, Malaspina D, Owen MJ, Schultz S, Tsuang M, Van OsJ, Carpenter W. Definition and description of schizophrenia in the DSM-5. Schizophrenia research. 2013;150(1):3–10. doi: 10.1016/j.schres.2013.05.028.
6. Craddock N, Owen MJ. The Kraepelinian dichotomy — going, going... but still not gone. The British journal of psychiatry: the journal of mental science. 2010;196(2):92–95. doi: 10.1192/bjp.bp.109.073429.
7. Upthegrove R, Birchwood M, Ross K, Brunett K, McCollum R, Jones L. The evolution of depression and suicidality in first episode psychosis. Acta psychiatrica Scandinavica. 2010;122(3):211–218. doi: 10.1111/j.1600-0447.2009.01506.x.
8. Gardsjord ES, Romm KL, Friis S, Barder HE, Evensen J, Haahr U, ten Velden Hegelstad W, Joa I, Johannessen JO, Langeveld J, Larsen TK, Opjordsmoen S, Rund BR, Simonsen E, Vaglum P, McGlashan T, Melle I, Røssberg JI. Subjective quality of life in first-episode psychosis. A ten year follow-up study. Schizophrenia research. 2016;172(1-3):23–28. doi: 10.1016/j.schres.2016.02.034.
9. Velthorst E, Nieman DH, Becker HE, van de Fliert R, Dingemans PM, Klaassen R, de Haan L, van Amelsvoort T, Linszen DH. Baseline differences in clinical symptomatology between ultra high risk subjects with and without a transition to psychosis. Schizophrenia research. 2009;109(1–3):60–65. doi: 10.1016/j.schres.2009.02.002.
10. Conley RR, Ascher-Svanum H, Zhu B, Faries DE, Kinon BJ. The burden of depressive symptoms in the long-term treatment of patients with schizophrenia. Schizophrenia research. 2007;90(1–3):186–197. doi: 10.1016/j.schres.2006.09.027.
11. Dutta R, Murray RM, Allardyce J, Jones PB, Boydell J. Early risk factors for suicide in an epidemiological first episode psychosis cohort. Schizophrenia research. 2011;126(1–3):11–19. doi: 10.1016/j.schres.2010.11.021.
12. Kelleher I, Corcoran P, Keeley H, Wigman JT, Devlin N, Ramsay H, Wasserman C, Carli V, Sarchiapone M, Hoven C, Wasserman D, Cannon M. Psychotic symptoms and population risk for suicide attempt: a prospective cohort study. JAMA psychiatry. 2013;70(9):940–948. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2013.140.
13. Lindenmayer JP, Grochowski S, Kay SR. Schizophrenic patients with depression: psychopathological profiles and relationship with negative symptoms. Compr Psychiatry. 1991;32(6):528–533. doi: 10.1016/0010-440x(91)90032-8.
14. An der Heiden W, Leber A, Hafner H. Negative symptoms and their association with depressive symptoms in the long-term course of schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2016;266(5):387–396. doi: 10.1007/s00406-016-0697-2.
15. Krynicki CR, Upthegrove R, Deakin JFW, Barnes TRE. The relationship between negative symptoms and depression in schizophrenia: a systematic review. Acta psychiatrica Scandinavica. 2018;137(5):380–390. doi: 10.1111/acps.12873.
16. Felmet K, Zisook S, Kasckow JW. Elderly patients with schizophrenia and depression: diagnosis and treatment. Clinical schizophrenia & related psychoses. 2011;4(4):239–250. doi: 10.3371/CSRP.4.4.4.
17. Jhawer H, Sidhu M, Patel RS. Missed Diagnosis of Major Depressive Disorder with Catatonia Features. Brain sciences. 2019;9(2):31. doi: 10.3390/brainsci9020031.
18. Borisova PO. Nosological Dilemma and Clinical Polymorphism of the Catatonia Phenomenon. Psychiatry. 2020;18(2):61–70. doi: 10.30629/2618-6667-2020-18-2-61-70.
19. Lako IM, Taxis K, Bruggeman R, Knegtering H, Burger H, Wiersma D, Slooff CJ. The course of depressive symptoms and prescribing patterns of antidepressants in schizophrenia in a one-year follow-up study. European psychiatry: the journal of the Association of European Psychiatrists. 2012;27(4):240–244. doi: 10.1016/j.eurpsy.2010.10.007.
20. Vahia IV, Lanouette NM, Golshan S, Fellows I, Mohamed S, Kasckow JW, Zisook S. Adding antidepressants to antipsychotics for treatment of subsyndromal depressive symptoms in schizophrenia: Impact on positive and negative symptoms. Indian journal of psychiatry. 2013;55(2):144–148. doi: 10.4103/0019-5545.111452.
21. Siris SG. Depression in schizophrenia: perspective in the era of “Atypical” antipsychotic agents. The American journal of psychiatry. 2000;157(9):1379–1389. doi: 10.1176/appi.ajp.157.9.1379.
22. Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, Krause M, Samara M, Peter N, Arndt T, Bäckers L, Rothe P, Cipriani A, Davis J, Salanti G, Leucht S. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2019;394(10202):939–951. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31135-3.
23. Helfer B, Samara MT, Huhn M, Klupp E, Leucht C, Zhu Y, Engel RR, Leucht S. Efficacy and Safety of Antidepressants Added to Antipsychotics for Schizophrenia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Psychiatry. 2016;173(9):876–86. doi: 10.1176/appi.ajp.2016.15081035.
24. Moazen-Zadeh E, Bayanati S, Ziafat K, Rezaei F, Mesgarpour B, Akhondzadeh S. Vortioxetine as adjunctive therapy to risperidone for treatment of patients with chronic schizophrenia: A randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Psychopharmacol. 2020;34(5):506–513. doi: 10.1177/0269881120909416.
25. Redaelli S, Porffy L, Oloyede E, Dzahini O, Lewis G, Lobo M, Whiskey E, Shergill SS. Vortioxetine as adjunctive therapy in the treatment of schizophrenia. Ther Adv Psychopharmacol. 2022;12:20451253221110014. doi: 10.1177/20451253221110014.
26. Lowe P, Krivoy A, Porffy L, Henriksdottir E, Eromona W, Shergill SS. When the drugs don’t work: treatment-resistant schizophrenia, serotonin and serendipity. Ther Adv Psychopharmacol. 2018;8(1):63–70. doi: 10.1177/2045125317737003.
27. Al-Sukhni M, Maruschak NA, McIntyre RS. Vortioxetine: a review of efficacy, safety and tolerability with a focus on cognitive symptoms in major depressive disorder. Expert opinion on drug safety. 2015;14(8):1291–1304. doi: 10.1517/14740338.2015.1046836.
28. Baune BT, Sluth LB, Olsen CK. The effects of vortioxetine on cognitive performance in working patients with major depressive disorder: A short-term, randomized, double-blind, exploratory study. Journal of affective disorders. 2018;229:421–428. doi: 10.1016/j.jad.2017.12.056.
29. Chokka P, Tvistholm AH, Bougie J, Clerzius G, Ettrup A. Improvements in Workplace Productivity in Working Patients With Major Depressive Disorder: Results From the AtWoRC Study. Journal of occupational and environmental medicine. 2020;62(3):e94–e101. doi: 10.1097/JOM.0000000000001805.
30. Florea I, Danchenko N, Brignone M, Loft H, Rive B, Abetz-Webb L. The effect of vortioxetine on health-related quality of life in patients with major depressive disorder. Clinical therapeutics. 2015;37(10):2309–2323.e6. doi: 10.1016/j.clinthera.2015.08.008.
31. Florea I, Loft H, Danchenko N, Rive B, Brignone M, Merikle E, Jacobsen PL, Sheehan DV. The effect of vortioxetine on overall patient functioning in patients with major depressive disorder. Brain and behavior. 2017;7(3):e00622. doi: 10.1002/brb3.622.
32. Garnock-Jones KP. Vortioxetine: a review of its use in major depressive disorder. CNS drugs. 2014;28(9):855–874. doi: 10.1007/s40263-014-0195-x.
33. Huang IC, Chang TS, Chen C, Sung JY. Effect of vortioxetine on cognitive impairment in patients with major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. The international journal of neuropsychopharmacology. 2022;25(12):969–978. doi: 10.1093/ijnp/pyac054.
34. Mahableshwarkar AR, Zajecka J, Jacobson W, Chen Y, Keefe RS. A randomized, placebo-controlled, active-reference, double-blind, flexible-dose study of the efficacy of vortioxetine on cognitive function in major depressive disorder. Neuropsychopharmacology: official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 2015;40(8):2025–2037. doi: 10.1038/npp.2015.52.
35. Mattingly GW, Ren H, Christensen MC, Katzman MA, Polosan M, Simonsen K, Hammer-Helmich L. Effectiveness of vortioxetine in patients with major depressive disorder in real-world clinical practice: results of the RELIEVE study. Frontiers in psychiatry. 2022;13:824–831. doi: 10.3389/fpsyt.2022.824831.
36. McIntyre RS, Lophaven S, Olsen CK. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of vortioxetine on cognitive function in depressed adults. The international journal of neuropsychopharmacology. 2014;17(10):1557–1567. doi: 10.1017/S1461145714000546.
37. McIntyre RS, Florea I, Tonnoir B, Loft H, Lam RW, Christensen MC. Efficacy of vortioxetine on cognitive functioning in working patients with major depressive disorder. The Journal of clinical psychiatry. 2017;78(1):115–121. doi: 10.4088/JCP.16m10744.
38. Polosan M, Rabbani M, Christensen MC, Simonsen K, Ren H. Effectiveness of vortioxetine in patients with major depressive disorder in real-world clinical practice: French cohort results from the global RELIEVE study. Neuropsychiatric disease and treatment. 2022;18:1963–1974. doi: 10.2147/NDT.S374635.
39. Smith J, Browning M, Conen S, Smallman R, Buchbjerg J, Larsen KG, Olsen CK, Christensen SR, Dawson GR, Deakin JF, Hawkins P, Morris R, Goodwin G, Harmer CJ. Vortioxetine reduces BOLD signal during performance of the N-back working memory task: a randomised neuroimaging trial in remitted depressed patients and healthy controls. Molecular psychiatry. 2018;23(5):1127–1133. doi: 10.1038/mp.2017.104.
40. Wang G, Xiao L, Ren H, Simonsen K, Ma J, Xu X, Guo P, Wang Z, Bai L, Heldbo Reines E, Hammer-Helmich L. Effectiveness and safety of vortioxetine for major depressive disorder in real-world clinical practice: results from the single-arm RELIEVE China study. Neuropsychiatric disease and treatment. 2022;18:1939–1950. doi: 10.2147/NDT.S358253.
41. Jensen JB, du Jardin KG, Song D, Budac D, Smagin G, Sanchez C, Pehrson AL. Vortioxetine, but not escitalopram or duloxetine, reverses memory impairment induced by central 5-HT depletion in rats: evidence for direct 5-HT receptor modulation. European neuropsychopharmacology: the journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 2014;24(1):148–159. doi: 10.1016/j.euroneuro.2013.10.011.
42. McIntyre RS, Xiao HX, Syeda K, Vinberg M, Carvalho AF, Mansur RB, Maruschak, Cha D S. The prevalence, measurement, and treatment of the cognitive dimension/domain in major depressive disorder. CNS drugs. 2015;29(7):577–589. doi: 10.1007/s40263-015-0263-x.
43. Harrison JE, Lophaven S, Olsen CK. Which cognitive domains are improved by treatment with vortioxetine? The international journal of neuropsychopharmacology. 2016;19(10):pyw054. doi: 10.1093/ijnp/pyw054.
44. Guy W. Clinical global impressions, ECDEU assessment manual for psychopharmacology, revised. Rockville: National Institute of Mental Health; 1976.
45. Amri I, Millier A, Toumi M. Minimum clinically important difference in the Calgary Depression Scale for Schizophrenia. Value in health: the journal of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research. 2014;17(7):A766. doi: 10.1016/j.jval.2014.08.288.
46. Addington J, Shah H, Liu L, Addington D. Reliability and validity of the Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS) in youth at clinical high risk for psychosis. Schizophrenia research. 2014;153(1–3):64–67. doi: 10.1016/j.schres.2013.12.014.
47. Assanovich МV. [Psychimetric properties and diagnostic criteria of Negative Symptoms Assessment-5 (NSA-5) in schizophrenia]. V.M. Bekhterev review of psychiatry and medical psychology. 2020:1:83–92. doi: 10.31363/2313-7053-2020-1-83-92. Russian.
48. Strober LB, Binder A, Nikelshpur OM, Chiaravalloti N, DeLuca J. The perceived deficits questionnaire: perception, deficit, or distress? International journal of MS care. 2016;18(4): 183–190. doi: 10.7224/1537-2073.2015-028.
49. Morosini PL, Magliano L, Brambilla L, Ugolini S, Pioli R. Development, reliability and acceptability of a new version of the DSM-IV Social and Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS) to assess routine social functioning. Acta psychiatrica Scandinavica. 2000;101(4):323–329.
50. Opler M, Fu DJ. Comments on the scoring guideline of the personal and social performance scale (PSP). Schizophrenia research. 2014;152(1):304. doi: 10.1016/j.schres.2013.10.039.
51. Nafees B, van Hanswijck de Jonge P, Stull D, Pascoe K, Price M, Clarke A, Turkington D. Reliability and validity of the Personal and Social Performance scale in patients with schizophrenia. Schizophrenia research. 2012;140(1–3):71–76. doi: 10.1016/j.schres.2012.06.013.
52. Lee SC, Tang SF, Lu WS, Huang SL, Deng NY, Lue WC, Hsieh CL. Minimal detectable change of the Personal and Social Performance scale in individuals with schizophrenia. Psychiatry research. 2016;246:725–729. doi: 10.1016/j.psychres.2016.10.058.
53. Berk M, Ng F, Dodd S, Callaly T, Campbell S, Bernardo M, Trauer T. The validity of the CGI severity and improvement scales as measures of clinical effectiveness suitable for routine clinical use. Journal of evaluation in clinical practice. 2008;14(6):979–983. doi: 10.1111/j.1365-2753.2007.00921.x.
54. Dunlop BW, Gray J, Rapaport MH. Transdiagnostic clinical global impression scoring for routine clinical settings. Behavioral sciences. 2017;7(3):40. doi: 10.3390/bs7030040.
55. Jelastopulu E, Giourou E, Merekoulias G, Mestousi A, Moratis E, Alexopoulos EC. Correlation between the Personal and Social Performance scale (PSP) and the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) in a Greek sample of patients with schizophrenia. BMC psychiatry. 2014;14:197. doi: 10.1186/1471-244X-14-197.
56. Smulevich AB. [Depression in general medicine: a guide for doctors]. Moscow: Medical Information Agency; 2007;256. Russian.