Эндофенотипы: разнообразие вариантов и возможности интерпретации

Введение

Впервые термин «эндофенотип» (далее сокращенно ЭФ) был предложен в 1972 г. Готтесманом и Шилдсом (Gottesman and Shields), которые заимствовали его из энтомологии с целью обозначения доступных для описания характеристик — внутренних фенотипов, локализованных на пути между генами и болезнью [Walters, 2007]. Дальнейшее развитие понятие ЭФ получило в широко цитируемой статье И. Готтесмана и Т Гулда, опубликованной в 2003г. [Gottesman, 2003]. Идея заключалась в том, что ЭФ, будучи менее сложным образованием по сравнению с репрезентируемым психическим расстройством, должен в основе своей контролироваться меньшим числом генов, что облегчит их идентификацию, и будет способствовать установлению генов, отвечающих за предрасположенность к данному заболеванию. Кроме того, устойчивая связь между психическим расстройством и его ЭФ позволяет использовать последний в качестве дополнительного диагностического средства.

Таким образом, данное понятие вошло в психиатрическую генетику — раздел медицинской генетики, изучающий закономерности наследования психических заболеваний. За последние годы оно приобрело значительную популярность. По данным ScienceDirect к середине 2012 г. было опубликовано около 4000 источников, в названии которых фигурировал термин ЭФ. Основная масса публикаций приходится на годы с 2005 по 2012.

Фактически введение понятия ЭФ представляет собой эвристический прием, суть которого в расчленении глобальной проблемы на части, которые доступны для экспериментального изучения. Действительно, какому бы уровню не принадлежал ЭФ, — это всегда наследуемый, количественно определяемый признак, обладающий межиндивидуаль­ной вариативностью, которая согласуется с вариативностью целевой характеристики более высокого порядка — психического расстройства или нормативной функции (например, интеллекта).

Цель обзора проанализировать понятие ЭФ, рассмотреть варианты ЭФ, принадлежащие разным уровням в структуре индивидуальности, и охарактеризовать возможности интерпретации результатов их применения.

Основная часть

Эндофенотипы в психиатрической
генетике

В настоящее время общепризнано, что большинство психических расстройств имеет наследственную основу. Для таких, как аутизм, шизофрения, СДВГ генетически обусловленный риск заболевания оценивается в 65 % — 80 %. Хотя эпидемиологические исследования свидетельствуют, что клинически определяемые психические расстройства имеют семейный характер и наследуются, идентификация конкретных генов, обеспечивающих эту предрасположенность, представляет сложную проблему. Во-первых, синдромы, описываемые диагностическими руководствами, объединяют гетерогенные фенотипы и определяются экспертами на основе консенсуса, что делает практически невозможным использование данных фенотипов для генетического анализа. Во-вторых, большинство психических расстройств имеет полигенную природу, т. е. определяется совокупным действием многих генов, каждый из которых вносит сравнительно небольшой вклад. В-третьих, остро стоит проблема непротиворечивости и доказательности результатов идентификации генов, ответственных за нарушения психики. Наконец, при условии успешного обнаружения генов, определяющих подверженность заболеванию, во многих случаях остается неизвестным механизм действия аллелей, повышающих его риск [Григоренко, 2010]; [Allen, 2009]; [Bender, 2007]; [Flint, 2007]; [Kendler, 2010]; [Robbins, 2012]; [Walters, 2007].

На этом фоне понятие ЭФ приобретает особое значение, Согласно И. Готте­сману и Т. Гулду, признак может рассматриваться как ЭФ психического расстройства, если он отвечает следующим критериям [Gottesman, 2003]. ЭФ ассоциирован с заболеванием на уровне популяции (1); это наследуемая черта (2); его проявление не зависит от степени выраженности болезни (3); внутри семей ЭФ и болезнь косегрегируют (4); у непораженных родственников больного ЭФ обнаруживается чаще, чем в общей популяции (5).

Позднее к этому перечню по совокупности исследований были добавлены еще несколько критериев. Так, ЭФ должен быть связан с причиной болезни, но не с её следствием (6); ЭФ должен обладать непрерывной изменчивостью на популяционном уровне (7) и иметь надежные психометрические свойства (8); сохранять стабильность в течение времени (9); наконец ЭФ должен иметь связь с функциями нервной системы [Frantom, 2008]; [Flint, 2007]; [Kendler, 2010]; [Robbins, 2012]; [Walters, 2007].

Предполагается, что каждый ЭФ ре­презентирует определенное психическое заболевание. Выделены разные варианты ЭФ для шизофрении [Allen, 2009]; [Bender, 2007]; [Egan, 2001], биполярных расстройств [Balanza-Martinez, 2008]; [Flint, 2007], алкоголизма [Dick, 2006], СДВГ и расстройств аутисти­ческого спектра [Rommelse, 2011]; нарушений пищевого поведения [Steiger, 2007] и девиантного поведения [Gilmore, 2010]. Они представлены показателями, принадлежащими разным уровням в структуре индивидуальности (метаболическому, морфологическому, нейрофизиологическому, психологическому, поведенческому). Практически невозможно охарактеризовать все описанные к настоящему времени варианты ЭФ, поэтому рассмотрим некоторые примеры, в большей или меньшей степени соответствующие приведенным выше критериям.

Большое значение в роли ЭФ придается морфологическим показателям головного мозга. Морфометрический ЭФ — это показатель, отражающий степень отклонения размеров тех или иных образований мозга пациента (объема, площади) от стандартов нормы. За последние 30 лет, благодаря развитию методов структурной и функциональной томографии, расширились морфометри­ческие исследования мозга больных, особенно шизофренией. Установлено, что при шизофрении уменьшаются: общий объем мозга и серого вещества, височной доли, гиппокампа, миндалины, префронтальной коры и таламуса, а объем желудочков мозга, напротив, увеличивается [Allen, 2009]; [Bender, 2007]; [Keshavan, 2007]. Однако морфологические варианты ЭФ выделяются и при других заболеваниях, например, биполярных расстройствах [Ruocco, 2012]. Соответственно возникает необходимость разграничения морфометрических показателей, получаемых на материале одних и тех же структур мозга, но для разных психических расстройств [Keshavan, 2007]; [Walters, 2007]. Кроме того, трудно установить без специального анализа, являются ли фиксируемые морфологические отклонения причиной или следствием болезни. При шизофрении, например, эта проблема решается за счет сопоставления морфометричес­ких показателей в первом эпизоде болезни и последующих. В обзоре [Keshavan, 2007] подчеркивается, что морфометрические показатели при шизофрении соответствуют приведенным выше критериям и могут использоваться в качестве её надежных ЭФ. Позитивные результаты дают первые работы, связанные с поиском генов, полиморфизм которых определяет один из ЭФ этого заболевания: а именно, установлена ассоциация между снижением объема серого вещества в префрон­тальной зоне коры и полиморфизмом гена RGS4 на хромосоме 1 А.

Таким образом, несмотря на некоторые сложности, методы морфометричес­кого анализа при психических расстройствах широко используются, и по мере их усовершенствования (в частности, введения технологии 3Д и 4Д) результаты становятся более содержательными [Gogtay, 2010].

Электрофизиологические ЭФ получают на основе регистрации электроэнцефалограммы, вызванных и событий­но-связанных потенциалов. Так признанным ЭФ шизофрении служит амплитуда компонента P50 (электрополо­жительного колебания с латентным периодом 50 мсек) в ответе на второй из двух спаренных слуховых стимулов. В норме испытуемые предвосхищают и подавляют ответы на второй стимул, и амплитуда P50 у них снижается. У больных шизофренией и некоторых их родственников этого снижения не происходит. На второй звук они реагируют так же, как и на первый. Предполагается, что подавление P50 в ответе на второй стимул отражает механизм защиты сенсорного входа от перегрузки [Allen, 2009]; [Ivleva, 2010].

Особое место в этом ряду занимает компонент Р300 (электроположительное колебание с латентным периодом 300 мсек). Он возникает в ответе на стимул, который отличается от текущего контекста. Предполагается, что этот компонент отражает когнитивную операцию считывания контекста в рабочей памяти и генерацию ожиданий, связанных с вероятностным прогнозом появления стимула-мишени. Уменьшение амплитуды Р300 рассматривается как ЭФ при ряде расстройств: шизофрении, алкоголизме, потреблении психотропных веществ, а также разных формах деви­антного поведения [De Geus, 2001]; [Gilmore, 2010]. Из этого следует, что амплитуда Р300 представляет ЭФ широкого спектра действия. Видимо, это закономерно, поскольку функция считывания контекста включается в разные виды психической деятельности.

Наряду с этим есть ЭФ преимущественно одного заболевания: это сенсомо­торные варианты, отражающие разные аспекты регуляции двигательной активности при СДВГ и шизофрении. В первом случае в роли ЭФ выступает показатель времени реакции в тестах типа «стоп-сигнал». Имеется в виду время, которое требуется испытуемому для остановки движения по сигналу. У пациентов с СДВГ это время увеличено, что приписывается слабости процессов торможения [Rommelse, 2011].

Во втором, фиксируются разные формы нарушения глазодвигательной активности (ГДА). При прослеживающих движениях глаз показателем ЭФ служит отношение скорости движения глаз к скорости движения мишени. При шизофрении нарушается также деятельность скачкообразных движений глаз — саккад. Соответствующий ЭФ оценивается числом корректирующих и предвосхищающих скачков глаз, а также амплитудой ошибок позиции глаз, предшествующих саккаде. Большое распространение получил тест антисаккад, в котором испытуемому дается инструкция переместить взор в точку, расположенную в противоположном зрительном поле относительно периферического стимула-мишени. В совокупности эти методики и показатели отличают ГДА больных шизофренией от нормы, и отражают нарушения регуляции сенсомоторных процессов [Allen, 2009], [Bender, 2007].

Когнитивные дисфункции рассматриваются как потенциальные варианты ЭФ как для шизофрении, так и других заболеваний (биполярных расстройств, СДВГ, аутизма и др.) [Allen, 2009]; [Rommelse, 2011]. Известно, что у больных шизофренией и у их непо­раженных родственников страдают некоторые когнитивные процессы и функции: рабочая память, внимание, вербальная эпизодическая память, произвольная регуляция деятельности, обработка зрительных и слуховых стимулов [Allen, 2009]; [Egan, 2001]. Однако специальное изучение этого вопроса показывает, что негативные изменения перечисленных процессов наблюдаются лишь у части больных, поэтому, несмотря на зафиксированные отличия, когнитивные дисфункции из числа изученных не могут рассматриваться как высокочувствительные ЭФ шизофрении [Keґri, 2004].

Наряду с этим есть и более оптимистические прогнозы применения нейро- когнитивных вариантов ЭФ в изучении шизофрении [Toulopoulou, 2007]. Основанием для такого прогноза служат данные о значительном «перекрытии» генетических влияний между заболеванием и показателями теста Векслера. Поскольку данное исследование было проведено методом близнецов (267 пар конкордантных и дискордантных по шизофрении и контрольной группе здоровых), можно было применить методы генетико-статистического анализа для количественной оценки эффектов перекрытия. Он составляет 92 % для показателей интеллекта и заболевания, на втором месте по степени генетической общности с болезнью рабочая память. Именно эти показатели — интеллект и рабочая память могут рассматриваться как ЭФ и сыграть решающую роль в определении генов, вносящих вклад в развитие шизофрении. При близких по содержанию целях авторы двух цитируемых работ используют разные методы и получают результаты, которые приводят к противоположным выводам.

Несмотря на некоторую неопределенность в решении данного вопроса, термин «нейрокогнитивный эндофено­тип» (неологизм ««ndophenocognitype») утвердился в литературе и используется при описании когнитивных дисфункций в роли ЭФ и при других заболеваниях, в частности, биполярных расстройствах [Balanza-Martinez, 2008]; [Frantom, 2008]; [Robbins, 2012].

Спорным является вопрос о возможном использовании в роди клинических вариантов ЭФ свойств темперамента и черт личности, поскольку эти характеристики находятся на таком же «расстоянии» от генов как и клинические фенотипы и остается неизвестной их нейрофизиологическая основа [Rommelse, 2011]. В то же время эти фенотипы более однородны по своей структуре по сравнению с клиническими синдромами, в значительной степени генетически обусловлены (до 60 %), рано проявляются в онтогенезе и относительно стабильны, а также имеют нормальное распределение в популяции, что увеличивает возможности генетического анализа. Перечисленные факты свидетельствуют в пользу их применения в роли ЭФ. Эмпирически на материале известной модели Клонингера было показана возможность использования в качестве ЭФ такого свойства темперамента как избегание ущерба [Smith, 2008]. Возможно, именно эта характеристика, близкая по сути более распространенной черте, — нейротицизму (или негативной аффективности) и может быть использована как ЭФ. Однако нейротицизм имеет высокие значения не только при СДВГ и расстройствах аутистического спектра, но и при многих других психических заболеваниях, в то числе шизофрении. Это неспецифический показатель психопатологии в целом [Rommelse, 2011]. Таким образом, и в этой сфере мы сталкивается с проблемой специфичности ЭФ.

Из сказанного выше очевидно, что само понятие ЭФ нуждается в концептуализации [Kendler, 2010]; [Walters, 2007]. Помимо проблемы специфичности, есть еще ряд дискуссионных позиций. Во-первых, важно различать две разных модели: ЭФ как опосредствующее звено в передаче генетических влияний (1) и ЭФ как индикатор риска подверженности заболеванию (2). Феноменологически эти модели практически не различаются. Тем не менее, в первом случае возможна организация корректирующих терапевтических воздействий применительно к ЭФ, что должно повлечь за собой снижение вероятности заболевания. Вторая модель не дает оснований для такого прогноза.

Во-вторых, возможно двухстороннее взаимодействие между ЭФ и заболеванием. Иными словами, не всегда можно однозначно установить характер причинно-следственных отношений между ЭФ и заболеванием. Например, при шизофрении страдают функции внимания. Но трудно ответить на вопрос, нарушения внимания являются ЭФ шизофрении, или они представляют собой результат развития болезни.

В-третьих, исходная модель допускает, что генетические влияния от ЭФ в полном объеме передаются заболеванию, но возможны и другие варианты (частичная передача). Наконец, необходимы модели, позволяющие объединять разные варианты ЭФ одного заболевания [Walters, 2007]. Помимо сказанного, исходное допущение о более простой генетической основе ЭФ по сравнению с заболеванием также в ряде случаев не подтверждается. ЭФ может иметь более высокую надежность при измерении, но не обязательно более простую генетическую «архитектуру»[9 ]

Важно подчеркнуть, что перечисленные выше проблемы нельзя решить в общем виде: необходим анализ каждого ЭФ. Отсутствие конкретных решений может существенно снизить возможности адекватной интерпретации результатов.

Эндофенотипы интеллекта

В той же логике были сформулированы представления о роли ЭФ в изучении генетических основ нормативной психической деятельности. Нейрофизиологическая основа когнитивных функций основана на взаимодействии ряда структур мозга, при этом функционирование каждой их них может зависеть от собственного набора генов. Согласно де Геусу с соавторами [De Geus, 2001] идентификация генов когнитивных способностей на основе генетических источников межиндивиду­альной вариативности — ЭФ представляет собой стратегию исследований, цель которых определение набора генов, объясняющих вариативность интеллекта.

Показатели, претендующие на роль ЭФ когнитивной функции (интеллекта), должны отвечать определенным критериям. Они должны быть надежны и стабильны [Григоренко, 2010]; наследуемы [Марютина, 2007]. Их параметры должны коррелировать с исследуемой когнитивной функцией [Allen, 2009]. ЭФ и когнитивная функция должны иметь общий генетический источник (генетическую корреляцию) [Balanza-Martinez, 2008]. Статистическая связь между ЭФ и когнитивной функцией должна быть теоретически обоснована [Bender, 2007].

При эмпирическом изучении возможных вариантов ЭФ интеллекта привлекаются те же функции и показатели, как и в психиатрической генетике (метаболические, морфометрические, электрофизиологические психологические), но интерпретация их выглядит иначе. Так, например, электрофизиологические ЭФ интеллекта рассматриваются в контексте так называемой «миелиновой гипотезы» и концепции нейрональной эффективности. Согласно им, информация в нервных сетях у индивидов с высоким уровнем интеллекта обрабатывается быстро и безошибочно. Более детально эти концепции и эмпирические данные, касающиеся применения электрофизиологических показателей в качестве ЭФ в контексте генетической психофизиологии, представлены в [Марютина, 2007]; [De Geus, 2001].

Наряду с этим идея ЭФ интеллекта и других функций такого плана получает отчетливое расширение в сторону собственно психологических конструктов [Van Leeuwen, 2007]. Так, например, при психогенетиче­ском анализе социальной компетентности — интегральной характеристики, определяющей эффективность социального взаимодействия — в качестве ЭФ выделяются психологические переменные такие как социабельность (как свойство темперамента), способность распознавать мимику лица, способность идентифицировать эмоции, уровень развития имплицитных преставлений о чувствах, мыслях и верованиях других людей (theory of mind) [Iarocci, 2007]. Все перечисленные переменные обнаруживают ту или иную степень наследуемости. По этой причине можно ставить вопрос о наличии общей генетической основы между показателями социальной компетентности и потенциальными вариантами ее ЭФ. Целью такого анализа является установление генетических факторов, влияющих на формирование межиндивидуальной вариативности по этим характеристикам (ЭФ) и, в конечном счете, по социальной компетентности.

Таким образом, выстраивается системная иерархическая модель, вершиной которой могут служить показатели интеллекта (социальной компетентности), промежуточными уровнями перечисленные нейрофизиологические и психологические переменные (ЭФ), а в основе модели лежат гипотетические факторы генотипа. Преемственность генетических влияний представляется как средство, связующее все названные компоненты, а принцип системности выступает в этом случае как методологическое основание интеграции компонентов в модели, имеющей очевидное междисциплинарное содержание.

Заключение

ЭФ в большинстве случаев хорошо известные наследуемые функции и показатели, предположительно выполняющие функцию ретрансляции генетических влияний с биохимического уровня на уровень целевого поведенческого и/ или психологического признака в норме и при психических заболеваниях. Широкий спектр исследований подтверждает продуктивность применения данного конструкта в психиатрической генетике и генетике индивидуально-психологических различий.

Активное использование данного понятия оставляет много дискуссионных вопросов. Во многих случаях остаются неизвестными генетические и нейрохи­мические механизмы, которые лежат в основе уже описанных ЭФ. Существование целого ряда ЭФ разных уровней, адресованных одному и тому же признаку, ставит вопрос о вкладе каждого из них в формирование целевого признака и их взаимодействии, а также о том, является ли данный ЭФ опосредующим звеном в передаче генетических влияний или это только индикатор риска.

Тем не менее, очевидно, что теоретические и эмпирические ресурсы использования данного понятия не исчерпаны. Дальнейшие исследования могут привести в психиатрии к уточнению диагностических критериев и пересмотру существующей классификации болезней. В дифференциальной психологии использование данного понятия может способствовать выяснению механизмов межуровне­вого взаимодействия и преемственности влияний в структуре индивидуальности, и, наконец, механизмов формирования аутентичности личности.