Изменения экспрессии длинных некодирующих РНК при шизофрении

15

Аннотация

ВВЕДЕНИЕ: Исследования транскриптома мозга пациентов с диагнозом шизофрении (ШЗ) не дали однозначной картины механизмов, лежащих в основе этого расстройства. Данная проблема связана не только с возможной гетерогенностью ШЗ, но также с несбалансированным фокусом исследований на определенных областях коры полушарий и экспрессии белок-кодирующих генов. По сравнению с белок-кодирующими генами, длинные некодирующие РНК (дкРНК) демонстрируют значительно большую специфичность и динамику паттернов экспрессии, что позиционирует их как перспективные маркеры молекулярных изменений мозга при ШЗ. Кроме того, растущее понимание системного характера ШЗ требует более систематического анализа экспрессии дкРНК, охватывающего множественные регионы мозга.

ЦЕЛЬ: Идентифицировать и интерпретировать изменения профилей экспрессии дкРНК при ШЗ в 35 регионах мозга.

МЕТОДЫ: Мы провели анализ транскриптома 35 областей мозга четырех пациентов с диагнозом ШЗ и четырех человек из группы контроля, используя высокопроизводительное секвенирование РНК.

РЕЗУЛЬТАТЫ: Из 861 детектированной дкРНК 135 продемонстрировали глобально значимые изменения уровней экспрессии при ШЗ (двусторонний дисперсионный анализ, скорректировано методом Бенджамини–Хохберга p <0,05). Из них 37 дкРНК показали значимые изменения, локализованные в одном или нескольких регионах мозга (тест Тьюки, p <0,05). Из этих изменений 88% произошли в регионах белого вещества мозга и мозжечке. Функциональная аннотация 37 дкРНК выявила значимую корреляцию с генами нейронов и генами, кодирующими элементы синаптической передачи сигнала.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Наше исследование подчеркивает полезность систематического анализа транскриптома мозга и выделяет области белого вещества в качестве перспективной цели для дальнейших исследований ШЗ.

Общая информация

Ключевые слова: шизофрения, белое вещество, транскрибирование, головной мозг

Рубрика издания: Исследования

Тип материала: научная статья

DOI: https://doi.org/10.17816/CP219

Финансирование. This work was supported by the Russian Science Foundation under grant No. 22-15-00474.

Получена: 09.10.2022

Принята в печать:

Для цитаты: Ефимова О.И., Токарчук А.В., Морозова А.Ю., Зоркина Я.А., Андреюк Д.С., Костюк Г.П., Хайтович Ф.Е. Изменения экспрессии длинных некодирующих РНК при шизофрении // Consortium Psychiatricum. 2023. Том 4. № 1. С. 5–16. DOI: 10.17816/CP219

Литература

  1. GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017;390(10100):1211-59. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32154-2.
  2. Khavari B, Cairns MJ. Epigenomic dysregulation in schizophrenia: in search of disease etiology and biomarkers. Cells. 2020;9(8):1837. doi: 10.3390/cells9081837.
  3. Van Erp TG, Walton E, Hibar DP, et al. Cortical brain abnormalities in 4474 individuals with schizophrenia and 5098 control subjects via the Enhancing Neuro Imaging Genetics Through Meta Analysis (ENIGMA) Consortium. Biol Psychiatry. 2018;84(9):644-54. doi: 10.1016/j.biopsych.2018.04.023.
  4. Vita A, de Peri L, Deste G, Sacchetti E. Progressive loss of cortical gray matter in schizophrenia: a meta-analysis and meta-regression of longitudinal MRI studies. Translational Psychiatry. 2012;2(11):e190. doi: 10.1038/tp.2012.116.
  5. Smucny J, Dienel SJ, Lewis DA, Carter CS. Mechanisms underlying dorsolateral prefrontal cortex contributions to cognitive dysfunction in schizophrenia. Neuropsychopharmacology. 2022;47(1):292-308. doi: 10.1038/s41386-021-01089-0.
  6. Bobilev AM, Perez JM, Tamminga CA. Molecular alterations in the medial temporal lobe in schizophrenia. Schizophr Res. 2020;217:71-85. doi: 10.1016/j.schres.2019.06.001.
  7. Van Erp TG, Hibar DP, Rasmussen JM, et al. Subcortical brain volume abnormalities in 2028 individuals with schizophrenia and 2540 healthy controls via the ENIGMA consortium. Mol Psychiatry. 2016;21(4):547-53. doi: 10.1038/mp.2015.63.
  8. Merikangas AK, Shelly M, Knighton A, et al. What genes are differentially expressed in individuals with schizophrenia? A systematic review. Molecular Psychiatry. 2022;27(3):1373-83. doi: 10.1038/s41380-021-01420-7.
  9. Yildiz M, Borgwardt SJ, Berger GE. Parietal lobes in schizophrenia: do they matter? Schizophr Res Treatment. 2011:581686. doi: 10.1155/2011/581686.
  10. Vidal-Domènech F, Riquelme G, Pinacho R, et al. Calcium-binding proteins are altered in the cerebellum in schizophrenia. PLoS One. 2020;15(7):e0230400. doi: 10.1371/journal.pone.0230400.
  11. Mudge J, Miller NA, Khrebtukova I, et al. Genomic convergence analysis of schizoprenia: mRNA sequencing reveals altered synaptic vesicular transport in post-mortem cerebellum. PLoS One. 2008;3(11):e3625. doi: 10.1371/journal.pone.0003625.
  12. Aliperti V, Skonieczna J, Cerase A. Long non-coding RNA (lncRNA) roles in cell biology, neurodevelopment and neurological disorders. Noncoding RNA. 2021;7(2):36. doi: 10.3390/ncrna7020036.
  13. Gibbons A, Udawela M, Dean B. Non-Coding RNA as novel players in the pathophysiology of schizophrenia. Noncoding RNA. 2018;4(2):11. doi: 10.3390/ncrna4020011.
  14. Salvatori B, Biscarini S, Morlando M. Non-coding RNAs in nervous system development and disease. Front Cell Dev Biol. 2020;8:273. doi: 10.3389/fcell.2020.00273.
  15. Statello L, Guo CJ, Chen LL, Huarte M. Gene regulation by long non-coding RNAs and its biological functions. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021;22(2):96-118. doi: 10.1038/s41580-020-00315-9.
  16. Rusconi F, Battaglioli E, Venturin M. Psychiatric disorders and lncRNAs: a synaptic match. Int J Mol Sci. 2020;21(9):3030. doi: 10.3390/ijms21093030.
  17. Melé M, Mattioli K, Mallard W, et al. Chromatin environment, transcriptional regulation, and splicing distinguish lincRNAs and mRNAs. Genome Res. 2017;27 (1):27-37. doi: 10.1101/gr.214205.116.
  18. Ransohoff JD, Wei Y, Khavari PA. The functions and unique features of long intergenic non-coding RNA. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018;19(3):143-57. doi: 10.1038/nrm.2017.104.
  19. Quick-Start Protocols — QIAzol Lysis Reagent 2011 [Internet]. [cited 2022 Oct 5]. Available from: https://www.qiagen.com/us/resources/download.aspx?id=6c452080-142a-44a7-a902-9177dea57d7c&lang=en.
  20. TruSeq RNA Sample Prep Guide (15008136 A) [Internet]. 2010. [cited 2022 Oct 5]. Available from: https://support.illumina.com/downloads/truseq_rna_sample_preparation_guide_15008136.html.
  21. Andrews S. FastQC: A quality control tool for high throughput sequence data [Internet]. 2010. [cited 2022 Oct 5]. Available from: http://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc/. Accessed 5 Oct 2022.
  22. Bolger AM, Lohse M, Usadel B. Trimmomatic: A flexible trimmer for Illumina sequence data. Bioinformatics. 2014;30(15):2114-20. doi: 10.1093/bioinformatics/btu170.
  23. Kim D, Paggi JM, et al. Graph-based genome alignment and genotyping with HISAT2 and HISAT-genotype. Nat Biotechnol. 2019;37(8):907-15. doi: 10.1038/s41587-019-0201-4.
  24. Pertea M, Pertea GM, Antonescu CM, et al. StringTie enables improved reconstruction of a transcriptome from RNA-seq reads. Nat Biotechnol. 2015;33(3):290-5. doi: 10.1038/nbt.3122.
  25. Cunningham F, Allen JE, Allen J, et al. Ensembl 2022. Nucleic Acids Res. 2022;50(D1):D988-95. doi: 10.1093/nar/gkab1049.
  26. Love MI, Huber W, Anders S. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2. Genome Biol. 2014;15(12):550. doi: 10.1186/s13059-014-0550-8.
  27. Yu G, Wang LG, Han Y, He QY. ClusterProfiler: an R package for comparing biological themes among gene clusters. OMICS. 2012;16(5):284-7. doi: 10.1089/omi.2011.0118.
  28. Khrameeva E, Kurochkin I, Han D, et al. Single-cell-resolution transcriptome map of human, chimpanzee, bonobo, and macaque brains. Genome Res. 2020;30(5):776-89. doi: 10.1101/gr.256958.119.
  29. Lake BB, Chen S, Sos BC, et al. Integrative single-cell analysis of transcriptional and epigenetic states in the human adult brain. Nat Biotechnol. 2018;36(1):70-80. doi: 10.1038/nbt.4038.
  30. Darmanis S, Sloan SA, Zhang Y, et al. A survey of human brain transcriptome diversity at the single cell level. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(23):7285-90. doi: 10.1073/pnas.1507125112.
  31. Zhang Y, Sloan SA, Clarke LE, et al. Purification and characterization of progenitor and mature human astrocytes reveals transcriptional and functional differences with mouse. Neuron. 2016;89(1):37-53. doi: 10.1016/j.neuron.2015.11.013.
  32. Liu Y, Chang X, Hahn CG, et al. Noncoding RNA dysregulation in the amygdala region of schizophrenia patients contributes to the pathogenesis of the disease. Transl Psychiatry. 2018;8(1):44. doi: 10.1038/s41398-017-0030-5.
  33. Tian T, Wei Z, Chang X, et al. The long noncoding RNA landscape in amygdala tissues from schizophrenia patients. EBioMedicine. 2018;34:171-81. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.07.022.
  34. Hauberg ME, Fullard JF, Zhu L, et al.; CommonMind Consortium. Differential activity of transcribed enhancers in the prefrontal cortex of 537 cases with schizophrenia and controls. Mol Psychiatry. 2019;24(11):1685-95. doi: 10.1038/s41380-018-0059-8.
  35. Kanehisa M, Goto S. KEGG: Kyoto encyclopedia of genes and genomes. Nucleic Acids Res. 2000;28(1):27. doi: 10.1093/nar/28.1.27.
  36. Gillespie M, Jassal B, Stephan R, et al. The reactome pathway knowledgebase 2022. Nucleic Acids Res. 2022;50(D1):D687-92. doi: 10.1093/nar/gkab1028.
  37. Huang G, Osorio D, Guan J, et al. Overdispersed gene expression in schizophrenia. NPJ Schizophr. 2020;6(1):9. doi: 10.1038/s41537-020-0097-5.
  38. Azevedo FA, Carvalho LR, Grinberg LT, et al. Equal numbers of neuronal and nonneuronal cells make the human brain an isometrically scaled-up primate brain. J Comp Neurol. 2009;513(5):532-41. doi: 10.1002/cne.21974.
  39. Najjar S, Pearlman DM. Neuroinflammation and white matter pathology in schizophrenia: systematic review. Schizophrenia Research. 2015;161(1):102-12. doi: 10.1016/j.schres.2014.04.041.
  40. Sánchez Y, Huarte M. Long non-coding RNAs: challenges for diagnosis and therapies. Nucleic Acid Ther. 2013;23(1):15-20. doi: 10.1089/nat.2012.0414.
  41. Hwang Y, Kim J, Shin JY, et al. Gene expression profiling by mRNA sequencing reveals increased expression of immune/inflammation-related genes in the hippocampus of individuals with schizophrenia. Transl Psychiatry. 2013;3(10):e321. doi: 10.1038/tp.2013.94.
  42. Wu JQ, Wang X, Beveridge NJ, et al. Transcriptome sequencing revealed significant alteration of cortical promoter usage and splicing in schizophrenia. PLoS One. 2012;7(4):e36351. doi: 10.1371/journal.pone.0036351.
  43. Chang X, Liu Y, Hahn CG, et al. RNA-seq analysis of amygdala tissue reveals characteristic expression profiles in schizophrenia. Transl Psychiatry. 2017;7(8):e1203. doi: 10.1038/tp.2017.154.
  44. Barch DM, Bustillo J, Gaebel W, et al. Logic and justification for dimensional assessment of symptoms and related clinical phenomena in psychosis: relevance to DSM-5. Schizophr Res. 2013;150(1):15-20. doi: 10.1016/j.schres.2013.04.027.

Информация об авторах

Ефимова Ольга Игоревна, Центр нейробиологии и нейрореабилитации имени Владимира Зельмана, АНОО ВО «Сколковский институт науки и технологий, Россия, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0842-3203, e-mail: o.efimova@skoltech.ru

Токарчук Артем Валерьевич, Центр нейробиологии и нейрореабилитации имени Владимира Зельмана, АНОО ВО «Сколковский институт науки и технологий, Москва, Россия, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9234-5828, e-mail: a.tokarchuk@skoltech.ru

Морозова Анна Юрьевна, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России, ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница № 1 им. Н.А. Алексеева Департамента здравоохранения города Москвы», Москва, Россия, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8681-5299, e-mail: hakurate77@gmail.com

Зоркина Яна Александровна, кандидат биологических наук, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России, ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница № 1 им. Н.А. Алексеева Департамента здравоохранения города Москвы», Москва, Россия, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0247-2717, e-mail: zorkina.ya@serbsky.ru

Андреюк Денис Сергеевич, кандидат биологических наук, ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница № 1 им. Н.А. Алексеева Департамента здравоохранения города Москвы» , Москва, Россия, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3349-5391, e-mail: denis.s.andreyuk@yandex.ru

Костюк Георгий Петрович, доктор медицинских наук, профессор, врач-психиатр высшей квалификационной категории, Главный врач, ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница № 1 им. Н.А. Алексеева Департамента здравоохранения города Москвы», главный внештатный специалист-психиатр Департамента здравоохранения города Москвы, полковник медицинской службы запаса., Москва, Россия, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3073-6305, e-mail: editorinchief@consortium-psy.com

Хайтович Филипп Ефимович, Москва, Россия, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4305-0054, e-mail: p.khaitovich@skoltech.ru

Метрики

Просмотров

Всего: 56
В прошлом месяце: 4
В текущем месяце: 6

Скачиваний

Всего: 15
В прошлом месяце: 0
В текущем месяце: 7