Диагностика наследственных форм аутизма у детей^*

Доклад, который представил В.С.Кравец от группы сотрудников НОЦ МГППУ, а также от ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» был посвящен диагностике наследственных форм аутизма у детей. Были представлены данные цитогенетического и молекулярно-цитогенетического анализ детей с аутизмом и их матерей. Было показано, что вариации гетерохроматиновых участков 1phqh, 9qh+ и 16qh- достоверно чаще встречались у детей с аутизмом. На базе полученных данных обсуждалась возможная роль эффекта положения генов в патогенезе аутизма.

Аутизм является одним из наиболее распространенных и клинически гетерогенных детских психических заболеваний, частота которого достигает 3-6 случаев и более на 1000 детского населения. В настоящее время наследственный характер заболевания не вызывает сомнений. Среди генетических факторов, определяющих патогенез аутистических расстройств, отмечают мутации в генах хромосомы X, аномалии хромосом 7-й и 15-й, а также ряд неспецифических хромосомных аномалий.

Хромосомные нарушения удается выявить в 5-10% случаев аутизма. Однако в связи с тем, что хромосомные аномалии обнаруживаются в ограниченном числе случаев аутизма, другие структурные и функциональные изменения генома можно рассматривать в качестве возможной причины аутистических расстройств. Хромосомы человека характеризуются ярко выраженным межиндивидуальным полиморфизмом благодаря вариабельности размеров гетерохроматиновых районов, формирующих до 20% всего генома. Структура и функции гетерохроматиновых участков пока не изучены. Тем не менее имеется достаточно указаний на то, что широкая вариабельность гетерохроматиновых районов хромосом, особенно локализованных около центромеры, характерна для некоторых патологических состояний, в том числе для недифференцированной умственной отсталости, которая часто ассоциирована с аутистическими расстройствами у детей. В работе проведен цитогенетический и молекулярно-цитогенетический анализ детей с аутизмом (90) и их матерей (18). В четырех случаях аутизма были идентифицированы хромосомные аномалии и ломкость хромосомы X: mos 47,ХХХ[98]/46,ХХ[2]; 46,XY,r(22)(p11q13); 46,XY,inv(2)(p11.2q13),16qh-; 46,Y,fra(X)(q27.3),16qh-. С помощью методов дифференциального окрашивания хромосом по длине (С-окрашивания) и количественной флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) продемонстрировано достоверное увеличение частоты вариаций гетерохроматиновых участков хромосом у детей с аутизмом по сравнению с контрольной группой (48 и 16%, соответственно). Показано, что перицентрическая инверсия хромосомы 9phqh не является характерной для больных аутизмом, тогда как вариации гетерохроматиновых участков 1phqh, 9qh+ и 16qh- достоверно чаще встречались у детей с аутизмом. На базе полученных данных обсуждается возможная роль эффекта положения генов в патогенезе аутизма и поиск биологических маркеров аутистических расстройств.

Одной из наиболее распространенных моногенных форм аутизма является синдром умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х (FRAXA), частота которого составляет от 1:2500 до 1:6000 мальчиков. Синдром FRAXA  возникает в результате полной мутации гена FMR1, в то время как премутация в нем ведет к преждевременному (до возраста 40 лет) прекращению функции яичников у женщин и синдрому тремора и атаксии у мужчин. В настоящей работе 41 пробанд с предполагаемым синдромом FRAXA был обследован  с помощью ранговой шкалы, специально разработанной для количественной оценки степени тяжести 23-х клинических симптомов заболевания (психологических, неврологических, соматических признаков, а также малых аномалий развития). У детей, их матерей и других родственников (всего 77 индивидуумов) исследовалось число CGG повторов в промоторе гена FMR1. Полная мутация выявлена у 16 из 41 пробанда (39%), а также у 4 матерей и 2 сестер. Премутация гена FMR1 обнаружена у 9 матерей и 2 бабушек пробандов по материнской линии. Проведено сравнение детей с мутацией гена FMR1 (16 больных с синдромом FRAXA) и без нее (25 детей с недифференцированными формами аутизма) по степени тяжести клинических признаков с использованием непараметрического теста Манна-Уитни для двух независимых выборок. Статистически значимые различия между двумя данными группами детей получены по тяжести следующих признаков: ускоренный темп речи, стереотипные движения в виде «встряхивания кистей», комплекс лицевых микроаномалий (удлиненная форма лица, крупные оттопыренные ушные раковины, выступающий лоб и подбородок), макроорхизм, аномалии соединительной ткани (гиперрастяжимость кожи, гиперподвижность суставов, плоскостопие). Перечисленные признаки были в большей степени выражены у детей синдромом FRAXA. Кроме того, в анамнезе у детей с синдромом FRAXA, в отличие от больных с недифференцированными формами аутизма, не встречалось регресса психического развития, и, напротив, только в родословных детей с синдромом FRAXA наблюдались случаи преждевременного прекращения функции яичников у женщин. Таким образом, в работе выявлены возможные корреляции генотипа и фенотипа при синдроме FRAXA и предполагаемые маркеры этого заболевания, а также показана эффективность проведения молекулярно-генетической диагностики заболевания.