Связь оценок полигенного риска шизофрении с показателями предрасположенности к психозу в общей популяции: нарративный обзор литературы

ВВЕДЕНИЕ

Шизофрения — хроническое инвалидизирующее заболевание, в развитии которого важную роль играет полигенная предрасположенность [1]. Предполагается, что раннее вмешательство снижает риск развития психоза у лиц с генетической предрасположенностью к этому заболеванию. Подходы к выявлению уязвимых лиц в неклинических выборках основаны на концепции континуума предрасположенности к психозу, на одном конце которого находятся пациенты с психозом, а на другом — представители общей популяции с шизофреноподобными чертами личности или переживаниями [2–4].

Шизотипия (ШТ) является ранним концептом субклинического проявления «шизофренического генотипа» [3]. ШТ характеризуется совокупностью черт личности, напоминающих позитивные, негативные симптомы и симптомы дезорганизации при шизофрении. Эти черты могут проявляться как в виде различных расстройств личности, так и в виде нормальных индивидуальных различий [5]. В последнем случае они измеряются в основном с помощью опросников для оценки шизотипического типа личности и называются психометрическими ШТ. Переживания, подобные психотическим (ППП), — еще одна концептуализация предрасположенности к шизофрении [4]. ППП определяются как субклинические психотические симптомы (бред и галлюцинации), возникающие при отсутствии заболевания, в неклинической популяции, а также у лиц, не обращающихся за психиатрической помощью [4]. Распространенность ППП в общей популяции составляет около 8%, с наибольшей частотой (до 17%) в детском возрасте [4]. В последнее время было предложено дополнить концепцию ППП когнитивной дезорганизацией и негативными симптомами, расширив ее до более обширной категории, называемой «переживания, сходные с психотическими и негативными симптомами» (ППНС) [6].

Развитие молекулярно-генетических технологий за последние десятилетия позволило напрямую оценить связь между генетической предрасположенностью к шизофрении и показателями склонности к психозу [7–11]. Методологии включают вычисление генетических корреляций между шизофренией и ШТ/ППНС на основе исследований полногеномных ассоциаций (genome-wide association study, GWAS) этих признаков, а также оценку взаимосвязи между ШТ/ППНС и оценками полигенного риска (polygenic risk scores, PRS) шизофрении. PRS шизофрении представляют собой сумму аллелей риска шизофрении в индивидуальном геноме, взвешенных на силу связи каждого аллеля с заболеванием [7]. Весовые коэффициенты являются размерами эффекта, полученными на основе данных GWAS, проведенных Консорциумом психиатрической геномики (Psychiatric Genomics Consortium, PGC) [7–10].

Ранее в систематическом обзоре, учитывающем совокупность полногеномных данных (разного характера) по ППНС, полученных к 2018 г., был сделан вывод о том, что ППНС в общей популяции имеют генетическую связь с шизофренией, при этом негативные симптомы также разделяют генетические влияния с большим депрессивным расстройством [6]. Если говорить о взаимосвязи ППНС и PRS шизофрении, авторы обзора обнаружили 10 релевантных статей, в 4 из которых были выявлены значимые ассоциации; однако доля дисперсии ППНС, объясняемая PRS шизофрении, не превышала 1%. Результаты, полученные в разных возрастных группах и с использованием разных инструментов, были более последовательными в случае негативного измерения, чем в случае ППП. Примечательно, что только одна из рассмотренных в обзоре статей касалась ШТ [6]. С тех пор были проведены новые крупномасштабные исследования как ШТ, так и ППНС, часть из которых использовали PRS шизофрении на основе сводной статистики последнего и наиболее мощного GWAS шизофрении (PGC3 GWAS [10]). Тем не менее они еще не были рассмотрены.

Целью настоящего исследования было рассмотреть достоверность гипотезы о том, что ШТ и/или ППНС являются субклиническими проявлениями генетической предрасположенности к шизофрении, на основе анализа данных литературы о взаимосвязи психометрической ШТ и ППНС с PRS шизофрении в общей популяции.

Формирование точного представления о взаимосвязи генетической предрасположенности к шизофрении с ШТ/ППНС имеет важное значение для концептуализации склонности к психозу и может помочь в профилактике психотических расстройств.

МЕТОДЫ

Критерии соответствия

В обзор включены статьи, содержащие эмпирические исследования взаимосвязи в общей популяции психометрической ШТ и ППНС с PRS шизофрении.

Источники информации

Поиск литературы проводился в базах данных PubMed и eLIBRARY.RU.

Стратегия поиска

Поиск в PubMed за период с 1 января 2009 г. по 30 декабря 2024 г. был выполнен с использованием следующего запроса: ((«schizotyp*» OR «psychotic-like experiences» OR «psychosis proneness» OR «psychotic experiences») AND («polygenic risk» OR «genetic liability» OR «polygenic score»)). Нижний временной порог присутствовал, поскольку концепция PRS на основе GWAS появилась в 2009 г. [7]. Поиск в eLIBRARY.RU осуществлялся с использованием русскоязычных терминов «шизотипия», «шизотипические черты», «психотические переживания», «психотический опыт», «психотические симптомы» и «полигенный риск». Библиографии выявленных статей были изучены вручную для поиска дополнительных релевантных публикаций.

Процесс отбора

Первичный отбор потенциально релевантных статей проводился путем анализа их названий и аннотаций, а также предварительной оценки их соответствия критериям отбора. Отобранные статьи были представлены для дальнейшего анализа полных текстов и отбора релевантных исследований, соответствующих всем запланированным критериям включения и исключения.

Критерии исключения были следующими: 1) клинические выборки или выборки родственников пациентов с психозом; 2) использование базовых черт личности (например, открытость опыту) в качестве показателя ШТ/ППНС; 3) использование PRS шизофрении как модифицирующего фактора без представления данных о его прямом влиянии на ШТ/ППНС; 4) материалы конференций, диссертационные работы или препринты.

На язык публикации или возраст участников исследования ограничения не возлагали. Работы с перекрывающимися или почти идентичными выборками из одних и тех же проектов не исключали, чтобы продемонстрировать уровень согласованности/несогласованности результатов, а также в связи с тем, что разные публикации в рамках одного и того же проекта могли освещать разные аспекты ШТ/ППНС.

Затем полученные публикации были отобраны для анализа на основе следующих критериев включения: 1) исследовательские статьи; 2) статьи, содержащие данные о связи PRS шизофрении с ШТ или ППНС, измеренной у представителей общей популяции с помощью опросников или диагностических интервью; 3) PRS шизофрении на основе GWAS, проведенного в 2009 г. или позже; 4) статьи, опубликованные в рецензируемых научных журналах.

Анализ результатов

Из отобранных для рассмотрения публикаций автор извлек следующую информацию: 1) о доступных демографических характеристиках выборки (возраст, пол, этническая принадлежность, родственные связи между участниками); 2) методах измерения ШТ/ППНС; 3) GWAS для построения PRS шизофрении; 4) наличии статистически значимой связи между ШТ/ППНС и PRS шизофрении; 5) ассоциациях между ШТ/ППНС и PRS других психических заболеваний или психологических черт.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристики статей

Поиск в PubMed выявил 87 статей, из которых 35 соответствовали критериям, и одна релевантная публикация (принадлежащая авторам [12]) была найдена в базе данных eLIBRARY.RU. Анализ библиографических списков дал еще 9 статей. Таким образом, для анализа было отобрано 45 публикаций, из которых 9 были посвящены изучению ассоциаций PRS шизофрении с ШТ, 4 — c ШТ и ППНС, 32 — с ППНС (см. табл. S1 в Приложении).

Большинство из отобранных исследований [12–56] были выполнены в рамках нескольких крупных лонгитюдных проектов, которые располагали полногеномными данными своих участников. В основном они включали выборку европейского происхождения, использовали PGC2 GWAS [8] для расчета PRS шизофрении и были сбалансированы по полу участников. Наиболее популярным инструментом для оценки ШТ (5 публикаций из 13) был «Опросник шизотипических черт личности» (Schizotypal Personality Questionnaire, SPQ) или его краткая форма SPQ-B, оценивающие когнитивно-перцептивный (позитивный), межличностный (негативный) и дезорганизационный факторы ШТ. ППНС в первую очередь оценивали с помощью разработанных в рамках конкретных проектов интервью и опросников, которые изучали отдельные пункты из распространенных инструментов клинической диагностики [26–39]. Исключением стал опросник «Оценка психического опыта в сообществе» (Community Assessment of Psychic Experience, CAPE), состоящий из позитивной, негативной и депрессивной шкал, который является широко используемым международным инструментом для оценки ППНС [13, 20–23, 31–33, 42–46, 48, 49]. Основное различие между инструментами для измерения ШТ и ППНС заключалось в том, что первый оценивал стабильные характеристики (черты личности), а второй — состояния (наличие ППНС, их частоту и степень стрессогенности этих переживаний). Кроме того, характеристики ППНС были сформулированы более психопатологически, то есть касались симптомов. Однако четкой границы между показателями ППНС и ШТ не было ни с точки зрения временной стабильности характеристик, ни с точки зрения их содержания. В частности, опросник CAPE был создан на основе элементов клинических шкал («Шкала оценки текущего состояния», «Шкала оценки негативных симптомов», «Шкала субъективного опыта негативных симптомов» и «Шкала депрессии Калгари»), но также оценивает стабильные характеристики личности (например, магическое мышление), а его позитивная и негативная шкалы значимо коррелируют с аналогичными шкалами из «Пересмотренного структурированного интервью для оценки шизотипии» (Structured Interview for Schizotypy, Revised, SIS-R) [13].

Связь оценок полигенного риска шизофрении с шизотипией

Первое исследование самооценки ШТ с использованием PRS шизофрении, основанных на GWAS, было проведено на двух выборках греческих призывников [14]. Участники из первой выборки прошли тестирование по SPQ и «Шкале перцептивных искажений» (Perceptual Aberrations Scale, PAS). Вместо ожидаемых положительных корреляций между PRS шизофрении и показателями ШТ авторы обнаружили отрицательные, достигавшие уровня значимости в случае позитивной и дезорганизационной ШТ [14]. При повторном тестировании через 18 месяцев 121 человека из исходной когорты (875 участников) эти взаимосвязи исчезли. Авторы объяснили данный факт снижением уровня дистресса у призывников. Во второй выборке для оценки параноидального и магического мышления, а также необычных переживаний использовали «Шкалу шизотипической личности» (Schizotypal Personality Scale, STA). Кроме того, личностную тревожность измеряли с помощью «Шкалы реактивной и личностной тревожности» (State-Trait Anxiety Inventory, STAI). PRS шизофрении не коррелировали с показателями ШТ, но были связаны с уровнем личностной тревожности [14].

Последующие исследования также не выявили положительных корреляций PRS шизофрении со стандартными показателями SPQ или других опросников, оценивающих ШТ [12, 15–20]. В недавней публикации [21] сообщалось о связи PRS шизофрении с позитивной шкалой «Многомерной шкалы шизотипии» (Multidimensional Schizotypy Scale, MSS) у мужчин. Однако не было обнаружено никаких связей PRS шизофрении с позитивной шкалой MMS у женщин и в объединенной группе, а также с негативной шкалой MSS ни в одной из групп.

В некоторых вышеупомянутых исследованиях авторы пытались разработать нестандартные индикаторы ШТ, с которыми могли бы коррелировать PRS шизофрении [16, 18, 19]. Nenadić и соавт. [18] изучали некоррелированную 4-факторную модель SPQ-B, чтобы исключить влияние нейротизма на ответы, и не выявили связи между факторами ШТ и PRS шизофрении. Docherty и соавт. [16] провели факторный анализ данных, полученных с помощью SPQ-B, во всей выборке из более чем 9000 участников, а также отдельно в группах мужчин и женщин и обнаружили, что у мужчин первый фактор был связан с PRS шизофрении. Этот фактор включал 4 пункта, отражающих трудности в социальном взаимодействии. Первый фактор, выделенный для группы женщин, содержал пункты из различных шкал SPQ-B и не коррелировал с PRS шизофрении. Tiego и соавт. [19] использовали факторный анализ и «Современную теорию тестирования» (Item Response Theory, IRT) для построения бифакторной модели ШТ на основе 12 различных шкал. Данная модель включала 9 специфических факторов (бред, галлюцинации и др.) и 3 фактора высшего порядка (общий, позитивный и негативный). PRS шизофрении положительно коррелировали с фактором бреда и фактором сниженного социального интереса и вовлеченности, без различий по полу. Эти корреляции не были обусловлены влиянием факторов высшего порядка.

Два проекта — Европейская сеть национальных сетей, изучающих взаимодействие генов и среды при шизофрении (European Network of National Networks studying Gene-Environment Interactions in Schizophrenia, EU-GEI), и «Генетический риск и исход при психозе» (Genetic Risk and Outcome for Psychosis, GROUP) — для оценки ШТ использовали интервью SIS-R. Первое исследование выявило в когорте лиц из проекта GROUP положительные корреляции PRS шизофрении с позитивным фактором, определенным с помощью SIS-R [13]. Однако в репликационном исследовании данных проектов EU-GEI и GROUP корреляции PRS шизофрении со всеми анализируемыми показателями SIS-R (общая оценка, позитивные и негативные факторы) оказались отрицательными. При этом в более крупной выборке (EU-GEI) они достигали уровня значимости в случае общей оценки и оценки по шкале позитивных симптомов [22]. Важно подчеркнуть, что у здоровых родственников пациентов с психозами в тех же проектах оценки SIS-R положительно коррелировали с PRS шизофрении [13, 22]. Позже для выборки EU-GEI разработали бифакторную модель, включающую общий фактор и 3 специфических фактора (когнитивно-перцептивный, параноидальный и негативный), и обнаружили ожидаемую положительную корреляцию PRS шизофрении с общим фактором; связи со специфическими факторами в данной работе не оценивались [23].

Также стоит упомянуть исследование Schaefer и соавт. [24], проведенное на выборках близнецов в возрасте 24 и 34 лет с использованием шкалы психотизма из «Личностного опросника для DSM-5» (Personality Inventory for DSM-5, PID-5) (общая оценка психотизма и шкал «Необычные убеждения и переживания», «Эксцентричность», «Нарушения восприятия»). Авторы обнаружили корреляции между PRS шизофрении и всеми показателями психотизма, даже с учетом употребления каннабиса в подростковом возрасте. Следует отметить, что формулировка пунктов данного инструмента имеет более выраженный психопатологический характер по сравнению с аналогичными пунктами личностных опросников ШТ.

В целом, несмотря на некоторые положительные результаты, совокупные данные указывают на отсутствие значимых воспроизводимых связей между психометрической ШТ и PRS шизофрении в общей популяции. В то же время отдельные исследования [12, 14, 16, 18] выявили положительные корреляции стандартных и нестандартных показателей ШТ с PRS эмоциональной дисрегуляции (нейротизм, тревожность, депрессия), что может свидетельствовать о влиянии генетически обусловленной негативной аффективности на самооценку ШТ.

Связь оценок полигенного риска шизофрении с переживаниями, сходными с психотическими и негативными симптомами

Детский, юношеский и молодой возраст

Особый интерес представляет связь генетической предрасположенности к шизофрении с ППНС у молодых людей, то есть у лиц, приближающихся к возрасту или достигших возраста максимального риска развития психоза. Данная связь была изучена в нескольких исследовательских проектах [25–46].

В двух лонгитюдных исследованиях, проведенных в США, ППП у молодых людей оценивали с помощью диагностических интервью. В исследованиях когнитивного развития мозга у подростков (Adolescent Brain Cognitive Development, ABCD) PRS шизофрении в когорте среднего детского возраста (9–10 лет) коррелировали с наличием стрессогенных ППП, но не с их общим количеством, тогда как общее количество ППП положительно коррелировало с трансдиагностическими PRS психических нарушений и отрицательно — с PRS образования [25]. Эти результаты позволяют предположить, что среди ППП только наиболее выраженные психотические переживания могут указывать на генетическую предрасположенность к шизофрении. Однако Hernandez и соавт. [26] не выявили различий в PRS шизофрении между детьми (в возрасте 9–12 лет) из проекта ABCD с тяжелыми и/или стрессогенными ППП и без них. Затем Ku и соавт. [27], оценив не только тяжесть, но и рецидивы ППП в течение 4 лет после первого обследования, обнаружили в этой когорте положительную корреляцию PRS шизофрении с наличием стрессогенных рецидивирующих, но не транзиторных ППП, что частично согласовывалось с первоначальной гипотезой Karcher и соавт. [25]. В филадельфийском когортном исследовании психического развития (Philadelphia Neurodevelopmental Cohort, PNC) не было выявлено связи между наличием ППП и PRS шизофрении или PRS эмоциональных характеристик у молодых людей (8–22 лет) европейского или афроамериканского происхождения. В то же время наличие ППП, особенно у детей младше 12 лет, было связано с PRS синдрома дефицита внимания и гиперактивности [28, 29].

В лонгитюдном исследовании с участием родителей и детей, проведенном в графстве Эйвон, Соединенное Королевство (Avon Longitudinal Study of Parents and Children, ALSPAC), ППП (бред, галлюцинации и нарушение мышления) оценивали с помощью интервью (Psychosis-Like Symptoms interview, PLIKSi) или соответствующего опросника (Psychosis-Like Symptoms questionnaire, PLIKS-Q), а негативные симптомы измеряли с использованием шкалы негативных симптомов опросника CAPE [30–34]. У участников в возрасте 12, 18 и 20 лет взаимосвязей между PRS шизофрении и ППП не выявили [30–32]. PRS шизофрении коррелировали с негативными симптомами, а также с тревожными расстройствами у участников в возрасте 16 лет [31]. Позже данные 16-летних участников были проанализированы с применением двух моделей ППНС: модели 4 скоррелированных факторов (позитивный, негативный, депрессивный и тревожный) и бифакторной модели (общий фактор и 4 специфических фактора) [33]. В модели с корреляцией PRS шизофрении были статистически значимо положительно связаны со всеми факторами. В бифакторной модели PRS шизофрении положительно коррелировали с общим и негативным факторами. Кроме того, общий фактор был связан с PRS нейротизма. Также не продемонстрировано различий PRS шизофрении у лиц с различной тяжестью и возрастными траекториями ППНС [34]. Примечательно, что в последнем исследовании была выявлена высокая коморбидность ППНС с генерализованным тревожным расстройством и депрессивным эпизодом, достигающая 80% в группе с множественными рецидивирующими ППНС [34].

В другом британском проекте, изучающем раннее развитие близнецов (Twins Early Development Study, TEDS), 16-летних близнецов оценивали с помощью «Опросника специфических психотических переживаний» (Specific Psychotic Experiences Questionnaire, SPEQ) (паранойя, галлюцинации, когнитивная дезорганизация, идеи величия, ангедония), а также родительской оценки негативных симптомов [35–38]. Положительные корреляции между PRS шизофрении и наличием, тяжестью или возрастной динамикой компонентов ППНС выявлены не были [35–38]. Однако были обнаружены связи между ППНС и PRS других психических заболеваний и черт, главным образом PRS депрессии и PRS образования [37, 38]. Аналогичным образом в британском лонгитюдном исследовании средового риска у близнецов (Environmental Risk (E-Risk) Longitudinal Twin Study) количество ППНС у участников в возрасте 12–18 лет было значимо связано с PRS депрессии и лишь на уровне тенденции — с PRS шизофрении [39]. Напротив, в шведском исследовании с участием близнецов детского и подросткового возраста (Child and Adolescent Twin Study in Sweden, CATSS) наблюдались положительные корреляции между ППП и PRS шизофрении [40]. Следует отметить, что авторы не проводили скрининг выборки на шизофрению из-за молодого возраста участников (18 лет). В метаанализе данных трех упомянутых проектов (TEDS, ALSPAC и CATSS), опубликованном в 2019 г., Pain и соавт. [41] выявили значимые связи PRS шизофрении с когнитивной дезорганизацией, ангедонией и негативными симптомами. Ассоциации PRS шизофрении с галлюцинациями и бредом были значимыми только в подгруппе подростков, у которых наблюдались эти ППП: чем выше были PRS шизофрении, тем более выраженными оказывались бредовые идеи и галлюцинации. Ангедония и негативные симптомы, кроме того, положительно коррелировали с PRS депрессии, тогда как бред и галлюцинации были отрицательно связаны с PRS биполярного расстройства [41].

Результаты, полученные на основании опросника CAPE, также неоднозначны. У бразильских детей и подростков не было обнаружено связи между PRS шизофрении и оценками этого опросника, который был немного модифицирован в контексте данного исследования [42]. Разные авторы установили корреляции PRS шизофрении с различными показателями CAPE у подростков и молодых взрослых — участников европейских проектов IMAGEN и голландского UCC (Dutch Utrecht Cannabis Cohort). Marchi и соавт. [43] обнаружили положительные связи PRS шизофрении с общими баллами CAPE в выборке UCC, которая включала значимое число лиц, употреблявших каннабис (последнее является фактором риска ППП), но не смогли воспроизвести эту связь в выборке IMAGEN. Elkrief и соавт. [44] выявили положительные связи PRS шизофрении с общими баллами CAPE в обеих выборках. При оценке шкал опросника CAPE оказалось, что в выборке IMAGEN PRS шизофрении коррелировали со шкалами позитивных симптомов и депрессии, а в выборке UCC — со шкалами негативных симптомов и депрессии. Ранее Velthorst и соавт. [45] установили положительную корреляцию шкалы позитивных симптомов CAPE с PRS шизофрении в подвыборке UCC, однако об использовании других шкал опросника CAPE авторы не сообщали. В подвыборке IMAGEN, в возрастной группе 21–22 года, PRS шизофрении прогнозировали более высокие общие баллы по шкале CAPE как напрямую (значимое прямое влияние в медиаторном анализе), так и косвенно, через возрастные изменения личностных черт и виктимизацию (значимое косвенное влияние). Однако в большой репликационной выборке подростков из другого проекта было подтверждено только косвенное влияние [46].

В целом исследования с участием детей и подростков не дали убедительных доказательств связи между PRS шизофрении и бредовыми или галлюцинаторными переживаниями. В некоторых случаях были выявлены связи PRS шизофрении с общим фактором ППНС и негативными симптомами.

Широкие возрастные группы взрослых участников

Значительную часть исследований ППНС проводили на широких возрастных группах, состоящих преимущественно из взрослых лиц (16–65 лет). В исследовании Derk и соавт. [47] принимали участие 148 человек в возрасте 18–50 лет (начальный этап набора участников для выборки исследования GROUP), при этом корреляций PRS шизофрении с ППНС не обнаружено. Mas-Bermejo и соавт. [20, 21] не установили значимых корреляций между PRS шизофрении и показателями CAPE у испанских студентов в возрасте 18–62 лет. Из исследований GROUP и EU-GEI первое касалось когорты GROUP и не выявило значимых корреляций PRS шизофрении с показателями CAPE [13], при этом репликационное исследование когорт GROUP и EU-GEI показало отрицательные корреляции [22]. Однако в последующих публикациях проекта EU-GEI сообщалось о положительных корреляциях PRS шизофрении со шкалой позитивных симптомов CAPE [48], а также с позитивными, негативными, депрессивными [49] и общим факторами бифакторной модели CAPE [23, 49].

В некоторых исследованиях при рассмотрении связи ППНС c PRS шизофрении учитывали контекст, в котором эти ППНС возникали. Так, Johnson и соавт. [50] оценивали связанные с употреблением каннабиса ППНС у лиц европейского и африканского происхождения с аддиктивными расстройствами. Авторы выявили положительные ассоциации PRS шизофрении со всеми симптомами, измеренными с помощью «Полуструктурированного интервью для оценки влияния генетических факторов на алкоголизм» (Semi-Structured Assessment for the Genetics of Alcoholism interview, SSAGA) (паранойя, депрессия-ангедония, снижение социальных контактов и когнитивные трудности), за исключением галлюцинаций. В репликационной выборке, состоящей преимущественно из лиц с опиоидной зависимостью, связи не достигли уровня значимости.

В лонгитюдном голландском проекте NEMESIS-2 Hasmi и соавт. [51] проверяли гипотезу о том, что ППП, возникающие вне контекста психических расстройств непсихотического характера (аффективных, тревожных расстройств и расстройств, связанных с употреблением наркотиков), возможно, не представляют интереса для прогнозирования развития психоза. С помощью клинического интервью они оценивали наличие 20 бредовых и галлюцинаторных симптомов у людей из общей популяции в течение 9-летнего периода наблюдения, разделив симптомы на изолированные и проявляющиеся в контексте непсихотических расстройств. Авторы сравнили лиц с изолированными ППП и ППП, проявляющимися в контексте непсихотических расстройств, с контрольной группой участников без ППП по частоте высоких значений PRS шизофрении (из верхнего квартиля распределения PRS шизофрении). В соответствии с гипотезой только группа с непсихотическими расстройствами отличалась от контрольной группы.

Pries и соавт. [52] изучали подозрительность, страх потери контроля, навязчивые и беспорядочные мысли, а также трудности с выражением мыслей в бельгийской выборке из 593 человек в возрасте 15–35 лет с использованием метода экологической моментальной оценки. Авторы также оценивали повседневный стресс. Исследуемые симптомы коррелировали с детской травмой и повседневным стрессом, но не с PRS шизофрении. Авторы обнаружили лишь слабое положительное влияние взаимодействия PRS шизофрении и детской травмы на психотические симптомы. При этом PRS шизофрении положительно коррелировали с положительными эмоциями и не были связаны с негативным аффектом или стресс-реактивностью.

В нескольких публикациях была представлена взаимосвязь между PRS шизофрении и ППП в когорте британского биобанка (UK BioBank, UKB), включавшей людей старше 40 лет, то есть тех, кто уже прошел возрастной период риска [53–56]. «Опросник психического здоровья» (Mental Health Questionnaire, MHQ) UKB заполнили онлайн 157 387 человек из почти полумиллионной выборки биобанка. Опросник MHQ включал по одному вопросу о наличии и частоте зрительных и слуховых галлюцинаций, бреда преследования и бреда отношения [53]. Кроме того, оценивался дистресс, связанный с каждым симптомом. Результаты изучения корреляций между ППП и PRS шизофрении во всей группе, включавшей не только здоровых людей, но и лиц, ранее обращавшихся за психиатрической помощью, были неоднозначными [53, 54]. При изучении только здоровых неродственных лиц британского или ирландского происхождения Legge и соавт. [55] выявили положительные корреляции PRS шизофрении с наличием каждого симптома, при этом наиболее сильные связи наблюдались для стрессогенных переживаний и бреда преследования. Аналогичные данные авторы получили при использовании PRS для биполярного аффективного расстройства, депрессии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности и аутизма, что свидетельствует о нозологически неспецифической связи между ППП и генетической предрасположенностью к психическим расстройствам. Позднее Barbu и соавт. [56] при использовании PRS шизофрении, основанных на новом и более мощном GWAS шизофрении (PGC3 GWAS), подтвердили для этой выборки связь психотических симптомов с PRS шизофрении.

В целом данные о связи PRS шизофрении с ППНС у взрослых людей из общей популяции демонстрируют неоднородность. Важно отметить расхождение результатов, полученных при использовании различных факторных моделей одних и тех же инструментов в практически идентичных или пересекающихся выборках.

ОБСУЖДЕНИЕ

С момента внедрения PRS было проведено множество исследований, посвященных вкладу PRS шизофрении в фенотипические проявления предрасположенности к психозу в форме ШТ или ППНС. Их результаты не предоставляют убедительных доказательств связи между PRS шизофрении и исследуемыми фенотипами. Ожидаемые положительные корреляции между PRS шизофрении и распространенными показателями ШТ установлены не были. Данные, касающиеся ППНС, оказались более сложными для интерпретации. Среди немногих положительных результатов отмечено больше корреляций PRS шизофрении с общим фактором ППНС и с негативными симптомами, чем с позитивными. Исключением являются результаты, полученные у лиц старше 40 лет, у которых выявлена значимая связь между PRS шизофрении и ППП [55]. Однако эти данные были получены в рамках одного биобанка и могут быть подвержены систематической ошибке стратификации популяции. Примечательно, что при отсутствии воспроизводимой связи с PRS шизофрении показатели предрасположенности к психозу коррелируют с PRS других расстройств и черт личности, особенно с PRS большого депрессивного расстройства и нейротизма. Как обсуждалось ранее [12, 16], это отчасти ожидаемо, учитывая высокую распространенность симптомов депрессии и тревоги в популяции, их потенциальное влияние на достоверность самоотчета участников, а также исследования близнецов, связывающие ШТ и нейротизм. Вместе с тем для механистического понимания взаимосвязи между нейротизмом и подверженностью психозу необходимы дальнейшие исследования, учитывающие половые различия. Примечательно, что результаты для PRS пересекаются с другими типами генетических данных (генетические корреляции, менделевская рандомизация) из некоторых проектов, описанных выше. Согласно этим данным, 1) ШТ не демонстрирует значительного генетического сходства с шизофренией, но генетически связана с депрессией; 2) генетические корреляции ППНС с большим депрессивным расстройством сильнее, чем с шизофренией; 3) ППНС у подростков не имеют генетической связи с ППНС и ШТ у взрослых; 4) генетические ассоциации ППНС с шизофренией и депрессией выражены сильнее в зрелом возрасте, чем в подростковом [57].

Отсутствие взаимосвязи между PRS шизофрении и показателями предрасположенности к психозу может частично объясняться методологией исследований. Большинство исследований использовали данные, собранные в рамках многоцентровых лонгитюдных проектов, направленных на решение различных научных задач. В связи с этим исследования имеют недостатки, связанные с составом выборки. В частности, в когорты некоторых проектов были включены родственные участники (братья и сестры/близнецы), что не всегда учитывалось при анализе. В исследовании UK Biobank применяли минимальное фенотипирование. Существенное число исследований включало значительным образом перекрывающиеся выборки. Наконец, некоторые исследования включали участников в широком возрастном диапазоне. Возраст может играть ключевую роль для фенотипического проявления генетической предрасположенности к психозу. Однако широкий возрастной диапазон вряд ли полностью объясняет отсутствие корреляций между ППНС и PRS шизофрении, поскольку такие корреляции не наблюдались в большинстве исследований с жесткими возрастными ограничениями.

Настоящий обзор имеет ряд ограничений, включая анализ только двух баз данных и отсутствие соавторов для обсуждения процесса и результатов поиска литературы. Будущая количественная оценка на основе метаанализа должна предоставить более строгие доказательства наличия или отсутствия корреляций между PRS шизофрении и ППНС по сравнению с качественным анализом, а также может прояснить причины гетерогенности результатов, связанные с составом выборки и используемыми инструментами измерения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные результаты позволяют сделать предварительные выводы о взаимосвязи между PRS шизофрении и поведенческими показателями предрасположенности к психозу, опровергнуть ранее высказанные гипотезы и предоставить основания для новых, которые следует проверить в будущих исследованиях. Во-первых, результаты не подтвердили адекватность текущей оценки ШТ для выявления лиц, находящихся в группе риска развития психоза, и указали на необходимость пересмотра существующих инструментов измерения ШТ. Во-вторых, ранее было высказано предположение, что оценки предрасположенности к психозу могут быть отражением как специфического психотического фактора, так и общего (трансдиагностического) психопатологического фактора p [2, 58]. Объединенные данные и данные, полученные с использованием бифакторных моделей ШТ и ППНС, подтверждают идею трансдиагностической генетической природы ШТ/ППНС и гипотезу о том, что фактор p может в некоторой степени быть следствием генетически обусловленной негативной эмоциональности/аффективной дисрегуляции. В то же время полученные результаты не подтверждают связь специфического психотического фактора с PRS шизофрении. Далее, только наиболее тяжелые, рецидивирующие и стрессогенные психотические переживания, по-видимому, отражают генетическую предрасположенность к шизофрении, что ставит под сомнение идею генетического континуума ШТ и психотических переживаний в неклинических и клинических популяциях. Вместе с тем, учитывая расхождение данных, полученных у лиц молодого и старшего зрелого возраста, можно предположить, что природа ШТ и ППНС в разных возрастных группах различается. Наконец, отсутствие корреляций между PRS шизофрении и ШТ/ППНС перекликается с отсутствием корреляций между PRS шизофрении и конкретными клиническими характеристиками шизофрении [59]. Таким образом, чтобы лучше понять основное психологическое содержание полигенной предрасположенности к психозу, отражаемой PRS шизофрении, следует расширить поиск и учитывать другие личностные процессы и характеристики помимо ШТ и ППНС.

Дополнительная информация

Дополнительный материал к этой статье можно найти в онлайн-версии:

Таблица S1: 10.17816/CP15629-145468

1. Owen MJ, Legge SE, Rees E, et al. Genomic findings in schizophrenia and their implications. Mol Psychiatry. 2023;28(9):3638–3647. doi: 10.1038/s41380-023-02293-8
2. van Os J, Reininghaus U. Psychosis as a transdiagnostic and extended phenotype in the general population. World Psychiatry. 2016;15(2):118–124. doi: 10.1002/wps.20310
3. Grant P, Green MJ, Mason OJ. Models of Schizotypy: The Importance of Conceptual Clarity. Schizophr Bull. 2018;44(suppl 2):S556–S563. doi: 10.1093/schbul/sby012
4. Staines L, Healy C, Coughlan H, et al. Psychotic experiences in the general population, a review; definition, risk factors, outcomes and interventions. Psychol Med. 2022;52(15):1–12. doi: 10.1017/S0033291722002550
5. Reznik AM, Kostyuk GP, Hannanova AN. [Vulnerability for Schizophrenia on the Basis of Molecular Genetics Investigations]. Social and clinical psychiatry. 2016;26(3):101-108.
6. Ronald A, Pain O. A systematic review of genome-wide research on psychotic experiences and negative symptom traits: new revelations and implications for psychiatry. Hum Mol Genet. 2018;27(R2):R136–R152. doi: 10.1093/hmg/ddy157
7. International Schizophrenia Consortium; Purcell SM, Wray NR, Stone JL, et al. Common polygenic variation contributes to risk of schizophrenia and bipolar disorder. Nature. 2009;460(7256):748–752. doi: 10.1038/nature08185
8. Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature. 2014;511(7510):421–427. doi: 10.1038/nature13595
9. Pardiñas AF, Holmans P, Pocklington AJ, et al. Common schizophrenia alleles are enriched in mutation-intolerant genes and in regions under strong background selection. Nat Genet. 2018;50(3):381–389. doi: 10.1038/s41588-018-0059-2
10. Trubetskoy V, Pardiñas AF, Qi T, et al.; Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia. Nature. 2022;604(7906):502–508. doi: 10.1038/s41586-022-04434-5
11. Lysaker PH, Chernov N, Moiseeva T, Sozinova M, Dmitryeva N, Alyoshin V, Faith LA, Karpenko O, Kostyuk G. Contrasting metacognitive profiles and their association with negative symptoms in groups with schizophrenia, early psychosis and depression in a Russian sample. Psychiatry Res. 2020 Sep;291:113177. doi: 10.1016/j.psychres.2020.113177. Epub 2020 Jun 7. PMID: 32615314
12. Alfimova MV, Plakunova VV, Kondrat’ev NV, et al. [Psychological and molecular genetic correlates of schizotypy in the general population]. Vestnik RFFI. Gumanitarnye i obshhestvennye nauki. 2023;(1):131–143. Russian. doi: 10.22204/2587-8956-2023-112-01-131-143
13. van Os J, van der Steen Y, Islam MA, et al; GROUP Investigators. Evidence that polygenic risk for psychotic disorder is expressed in the domain of neurodevelopment, emotion regulation and attribution of salience. Psychol Med. 2017;47(14):2421–2437. doi: 10.1017/S0033291717000915
14. Hatzimanolis A, Avramopoulos D, Arking DE, et al. Stress-Dependent Association Between Polygenic Risk for Schizophrenia and Schizotypal Traits in Young Army Recruits. Schizophr Bull. 2018;44(2):338–347. doi: 10.1093/schbul/sbx074
15. Liuhanen J, Suvisaari J, Kajantie E, et al. Interaction between compound genetic risk for schizophrenia and high birth weight contributes to social anhedonia and schizophrenia in women. Psychiatry Res. 2018;259:148–153. doi: 10.1016/j.psychres.2017.10.020
16. Docherty AR, Shabalin AA, Adkins DE, et al. Molecular Genetic Risk for Psychosis is Associated with Psychosis Risk Symptoms in a Population-Based UK Cohort: Findings from Generation Scotland. Schizophr Bull. 2020;46(5):1045–1052. doi: 10.1093/schbul/sbaa042
17. Smigielski L, Papiol S, Theodoridou A, et al. Polygenic risk scores across the extended psychosis spectrum. Transl Psychiatry. 2021;11(1):600. doi: 10.1038/s41398-021-01720-0
18. Nenadić I, Meller T, Schmitt S, et al. Polygenic risk for schizophrenia and schizotypal traits in non-clinical subjects. Psychol Med. 2022;52(6):1069–1079. doi: 10.1017/S0033291720002822
19. Tiego J, Thompson K, Arnatkeviciute A, et al. Dissecting Schizotypy and Its Association With Cognition and Polygenic Risk for Schizophrenia in a Nonclinical Sample. Schizophr Bull. 2023;49(5):1217–1228. doi: 10.1093/schbul/sbac016
20. Mas-Bermejo P, Papiol S, Via M, et al. Schizophrenia polygenic risk score in psychosis proneness. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2023;273(8):1665–1675. doi: 10.1007/s00406-023-01633-7
21. Mas-Bermejo P, Papiol S, Torrecilla P, et al. Sex-specific association between schizophrenia polygenic risk and subclinical schizophrenia-related traits. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2025;136:111161. doi: 10.1016/j.pnpbp.2024.111161
22. van Os J, Pries LK, Delespaul P, et al. Replicated evidence that endophenotypic expression of schizophrenia polygenic risk is greater in healthy siblings of patients compared to controls, suggesting gene-environment interaction. The EUGEI study. Psychol Med. 2020;50(11):1884–1897. doi: 10.1017/S003329171900196X
23. D’Andrea G, Quattrone D, Malone K, et al. Variation of subclinical psychosis across 16 sites in Europe and Brazil: findings from the multi-national EU-GEI study. Psychol Med. 2024;54(8):1810–1823. doi: 10.1017/S0033291723003781
24. Schaefer JD, Jang SK, Vrieze S, et al. Adolescent cannabis use and adult psychoticism: A longitudinal co-twin control analysis using data from two cohorts. J Abnorm Psychol. 2021;130(7):691–701. doi: 10.1037/abn0000701
25. Karcher NR, Paul SE, Johnson EC, et al. Psychotic-like Experiences and Polygenic Liability in the Adolescent Brain Cognitive Development Study. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2022;7(1):45–55. doi: 10.1016/j.bpsc.2021.06.012
26. Hernandez LM, Kim M, Zhang P, et al. Multi-ancestry phenome-wide association of complement component 4 variation with psychiatric and brain phenotypes in youth. Genome Biol. 2023;24(1):42. doi: 10.1186/s13059-023-02878-0
27. Ku BS, Yuan Q, Arias-Magnasco A, et al. Associations Between Genetic Risk, Physical Activities, and Distressing Psychotic-like Experiences. Schizophr Bull. 2024:sbae141. doi: 10.1093/schbul/sbae141
28. Taylor JH, Asabere N, Calkins ME, et al. Characteristics of youth with reported family history of psychosis spectrum symptoms in the Philadelphia Neurodevelopmental Cohort. Schizophr Res. 2020;216:104–110. doi: 10.1016/j.schres.2019.12.021
29. Olde Loohuis LM, Mennigen E, Ori APS, et al. Genetic and clinical analyses of psychosis spectrum symptoms in a large multiethnic youth cohort reveal significant link with ADHD. Transl Psychiatry. 2021;11(1):80. doi: 10.1038/s41398-021-01203-2
30. Zammit S, Hamshere M, Dwyer S, et al. A population-based study of genetic variation and psychotic experiences in adolescents. Schizophr Bull. 2014;40(6):1254–1262. doi: 10.1093/schbul/sbt146
31. Jones HJ, Stergiakouli E, Tansey KE, et al. Phenotypic Manifestation of Genetic Risk for Schizophrenia During Adolescence in the General Population. JAMA Psychiatry. 2016;73(3):221–228. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2015.3058
32. Fonville L, Drakesmith M, Zammit S, et al. MRI Indices of Cortical Development in Young People With Psychotic Experiences: Influence of Genetic Risk and Persistence of Symptoms. Schizophr Bull. 2019;45(1):169–179. doi: 10.1093/schbul/sbx195
33. Jones HJ, Heron J, Hammerton G, et al. Investigating the genetic architecture of general and specific psychopathology in adolescence. Transl Psychiatry. 2018;8(1):145. doi: 10.1038/s41398-018-0204-9
34. Rammos A, Sullivan SA, Kounali D, et al. Precursors and correlates of transient and persistent longitudinal profiles of psychotic experiences from late childhood through early adulthood. Br J Psychiatry. 2021;220(6):1–9. doi: 10.1192/bjp.2021.145
35. Sieradzka D, Power RA, Freeman D, et al. Are genetic risk factors for psychosis also associated with dimension-specific psychotic experiences in adolescence? PLoS One. 2014;9(4):e94398. doi: 10.1371/journal.pone.0094398
36. Krapohl E, Euesden J, Zabaneh D, et al. Phenome-wide analysis of genome-wide polygenic scores. Mol Psychiatry. 2016;21(9):1188–1893. doi: 10.1038/mp.2015.126
37. Havers L, von Stumm S, Cardno AG, et al. Psychotic experiences and negative symptoms from adolescence to emerging adulthood: developmental trajectories and associations with polygenic scores and childhood characteristics. Psychol Med. 2023;53(12):5685–5697. doi: 10.1017/S0033291722002914
38. Maxwell J, Ronald A, Cardno AG, et al. Genetic and Geographical Associations With Six Dimensions of Psychotic Experiences in Adolesence. Schizophr Bull. 2023;49(2):319–328. doi: 10.1093/schbul/sbac149
39. Newbury JB, Arseneault L, Caspi A, et al. Association between genetic and socioenvironmental risk for schizophrenia during upbringing in a UK longitudinal cohort. Psychol Med. 2022;52(8):1527–1537. doi: 10.1017/S0033291720003347
40. Taylor MJ, Martin J, Lu Y, et al. Association of Genetic Risk Factors for Psychiatric Disorders and Traits of These Disorders in a Swedish Population Twin Sample. JAMA Psychiatry. 2019;76(3):280–289. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2018.3652
41. Pain O, Dudbridge F, Cardno AG, et al. Genome-wide analysis of adolescent psychotic-like experiences shows genetic overlap with psychiatric disorders. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2018;177(4):416–425. doi: 10.1002/ajmg.b.32630
42. Navarro GOSV, Fonseca L, Talarico F, et al. Polyenvironmental and polygenic risk scores and the emergence of psychotic experiences in adolescents. J Psychiatr Res. 2021;142:384–388. doi: 10.1016/j.jpsychires.2021.07.057
43. Marchi M, Elkrief L, Alkema A, et al. Childhood maltreatment mediates the effect of the genetic background on psychosis risk in young adults. Transl Psychiatry. 2022;12(1):219. doi: 10.1038/s41398-022-01975-1
44. Elkrief L, Lin B, Marchi M, et al.; IMAGEN consortium. Independent contribution of polygenic risk for schizophrenia and cannabis use in predicting psychotic-like experiences in young adulthood: testing gene × environment moderation and mediation. Psychol Med. 2023;53(5):1759–1769. doi: 10.1017/S0033291721003378
45. Velthorst E, Froudist-Walsh S, Stahl E, et al. Genetic risk for schizophrenia and autism, social impairment and developmental pathways to psychosis. Transl Psychiatry. 2018;8(1):204. doi: 10.1038/s41398-018-0229-0
46. Antonucci LA, Raio A, Kikidis GC, et al. Personality changes during adolescence predict young adult psychosis proneness and mediate gene-environment interplays of schizophrenia risk. Psychol Med. 2024;54(14):1–11. doi: 10.1017/S0033291724002198
47. Derks EM, Vorstman JA, Ripke S, et al.; Schizophrenia Psychiatric Genomic Consortium. Investigation of the genetic association between quantitative measures of psychosis and schizophrenia: a polygenic risk score analysis. PLoS One. 2012;7(6):e37852. doi: 10.1371/journal.pone.0037852
48. Pignon B, Peyre H, Ayrolles A, et al. Genetic and psychosocial stressors have independent effects on the level of subclinical psychosis: findings from the multinational EU-GEI study. Epidemiol Psychiatr Sci. 2022;31:e68. doi: 10.1017/S2045796022000464
49. Quattrone D, Reininghaus U, Richards AL, et al. The continuity of effect of schizophrenia polygenic risk score and patterns of cannabis use on transdiagnostic symptom dimensions at first-episode psychosis: findings from the EU-GEI study. Transl Psychiatry. 2021;11(1):423. doi: 10.1038/s41398-021-01526-0
50. Johnson EC, Colbert SMC, Jeffries PW, et al. Associations Between Cannabis Use, Polygenic Liability for Schizophrenia, and Cannabis-related Experiences in a Sample of Cannabis Users. Schizophr Bull. 2023;49(3):778–787. doi: 10.1093/schbul/sbac196
51. Hasmi L, Pries LK, Ten Have M, et al. What makes the psychosis ‘clinical high risk’ state risky: psychosis itself or the co-presence of a non-psychotic disorder? Epidemiol Psychiatr Sci. 2021;30:e53. doi: 10.1017/S204579602100041X
52. Pries LK, Klingenberg B, Menne-Lothmann C, et al. Polygenic liability for schizophrenia and childhood adversity influences daily-life emotion dysregulation and psychosis proneness. Acta Psychiatr Scand. 2020;141(5):465–475. doi: 10.1111/acps.13158
53. Alloza C, Blesa-Cábez M, Bastin ME, et al. Psychotic-like experiences, polygenic risk scores for schizophrenia, and structural properties of the salience, default mode, and central-executive networks in healthy participants from UK Biobank. Transl Psychiatry. 2020;10(1):122. doi: 10.1038/s41398-020-0794-x
54. García-González J, Ramírez J, Howard DM, et al. The effects of polygenic risk for psychiatric disorders and smoking behaviour on psychotic experiences in UK Biobank. Transl Psychiatry. 2020;10(1):330. doi: 10.1038/s41398-020-01009-8
55. Legge SE, Jones HJ, Kendall KM, et al. Association of Genetic Liability to Psychotic Experiences with Neuropsychotic Disorders and Traits. JAMA Psychiatry. 2019;76(12):1256–1265. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2019.2508
56. Barbu MC, Viejo-Romero M, Thng G, et al. Pathway-Based Polygenic Risk Scores for Schizophrenia and Associations with Reported Psychotic-like Experiences and Neuroimaging Phenotypes in the UK Biobank. Biol Psychiatry Glob Open Sci. 2023;3(4):814–823. doi: 10.1016/j.bpsgos.2023.03.004
57. Barkhuizen W, Pain O, Dudbridge F, et al. Genetic overlap between psychotic experiences in the community across age and with psychiatric disorders. Transl Psychiatry. 2020;10(1):86. doi: 10.1038/s41398-020-0765-2
58. Smith GT, Atkinson EA, Davis HA, et al. The General Factor of Psychopathology. Annu Rev Clin Psychol. 2020;16:75–98. doi: 10.1146/annurev-clinpsy-071119-115848
59. Taylor J, de Vries YA, van Loo HM, et al. Clinical characteristics indexing genetic differences in schizophrenia: a systematic review. Mol Psychiatry. 2023;28(2):883–890. doi: 10.1038/s41380-022-01850-x