Функция планирования у детей, имеющих в анамнезе нейроонкологическое заболевание^*

Бурдукова Ю.А., кандидат психологических наук, доцент, ФГБОУ ВО МГППУ, Москва, Россия, julia_burd@inbox.ru

Алексеева О.С., научный сотрудник, Психологический институт Российской академии наук (ФГБНУ ПИ РАО), Москва, Россия, olga__alexeeva@mail.ru

Статья посвящена исследованию таких факторов нейроонкологического заболевания, как локализация опухоли и воздействие химио- и лучевой терапии на развитие исполнительной функции префронтального неокортекса. В исследовании приняли участие 58 детей, имеющих в анамнезе нейроонкологическое заболевание (опухоли мозжечка и опухоли в теменных и височных отделах коры) и проходивших лечение в Морозовской детской городской клинической больнице, а также 120 типично развивающихся детей. Функция планирования оценивалась с помощью Кембриджского теста планирования (Stockings of Cambridge) компьютерной батареи нейропсихологических тестов CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery). Было обнаружено, что у детей, имеющих в анамнезе опухоль мозжечка, возникает дефицит функции планирования, в отличие от детей, имеющих в анамнезе опухоль в теменно-височных отделах коры. Кроме того, выявлено, что при опухоли мозжечка на функцию планирования оказывает неблагоприятное влияние химио- и лучевая терапия.

Введение

В последние десятилетия наблюдается огромный прогресс в детской медицине нейроонкологических заболеваний как в области нейрохирургии, так и в лекарственной терапии. В настоящее время мы можем оценивать не только эффективность онкологического лечения, но и отдаленные исходы комплексной реабилитации ребенка, имеющего в анамнезе опухоль головного мозга, оценить последствия перенесенного заболевания на психическое развитие в целом и на сформированность частных когнитивных функций.

Широко известен факт того, что применение химиолучевой терапии при лечении отрицательно влияет на когнитивное развитие [Бурдукова, 2015; Bull, 2013; Lockwood, 1999]. Удивительно, но локализация опухоли в настоящий момент не рассматривается как фактор, существенно влияющий на когнитивное развитие [Duffner, 2010; Reimers, 2003]. Иными словами, согласно современным данным, общий уровень интеллектуального развития снижается при наличии в анамнезе химио- и лучевой терапии безотносительно места поражения головного мозга.

С другой стороны, при исследовании исходов опухолей мозжечка описан когнитивно-аффективный синдром, проявляющийся в комплексном нарушении исполнительных функций, в частности, в снижении рабочей памяти, в дефиците пространственных функций, в нарушениях речи и в эмоционально-личностных расстройствах [Schmahmann, 2004; Schmahmann, 1998]. Изначально синдром был описан на выборке взрослых людей. Однако более поздние исследования подтвердили наличие сходных с когнитивно-аффективным синдромом проявлений у детей, перенесших операцию по резекции опухоли мозжечка [Bull, 2013; Schmahmann, 1998].

Следует отметить, что опухоли мозжечка и других структур задней черепной ямки встречаются у детей наиболее часто и составляют 45-50% всех случаев внутричерепных новообразований [1;11;18], поэтому изучение влияния повреждений мозжечка на когнитивное развитие является крайне важной задачей для понимания последствий перенесенного нейроонкологического заболевания в детском возрасте.

За последнее десятилетие были накоплены многочисленные данные о когнитивных особенностях детей, страдающих злокачественными опухолями мозжечка и задней черепной ямки, однако они не позволяют получить четкой картины. С одной стороны, исследователи убедительно показывают, что поражение мозжечка и/или задней черепной ямки негативно сказывается на ряде когнитивных функций, таких как зрительно-пространственные способности, вербальные навыки, исполнительные функции лобных отделов коры (рабочая память, планирование), внимание. С другой стороны, существуют сведения о схожих последствиях ЦНС-направленной лучевой терапии (CNS-directed radiation therapy) и высокодозной химиотерапии, являющихся частью нейроонкологического лечения [Aarsen, 2004; Lockwood, 1999]. Следует отметить, что нарушение исполнительных функций лобных отделов коры описывается практически в любом исследовании когнитивных функций детей, имеющих в анамнезе опухоль мозжечка.

Таким образом, представляется необходимым разделить влияние самой опухоли и влияние сопутствующего нейроонкологического лечения на исполнительные функции. Для анализа нами была выбрана функция планирования.

Эмпирическая база исследования

В экспериментальную выборку вошли 58 детей, имеющих в анамнезе нейроонкологическое заболевание и проходивших лечение в Морозовской детской городской клинической больнице (МДГКБ). Были сформированы две экспериментальные группы: в первую вошли дети с объемными образованиями (опухолями) в задней черепной ямке и в мозжечке, а во вторую - дети с объемными образованиями в теменных и височных отделах коры (табл. 1). Вторая группа была обследована нами для контроля фактора самого наличия опухоли. В обе группы вошли дети, получавшие лучевую и химиотерапию (далее - ЛХТ), и дети, не получавшие ее. Кроме того, в исследовании приняли участие 120 типично развивающихся детей, составивших контрольную группу. Значимых возрастных различий между группами не обнаружено (p>0,05).

Таблица 1

Характеристики выборки

Методики. Для оценки функции планирования нами был использован Кембриджский тест планирования (Stockings of Cambridge). Эта проба входит в Компьютерную батарею нейропсихологических тестов CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) и позволяет исследовать исполнительные функции (рабочую память и планирование). Проба является аналогом теста «Лондонская башня» [Новикова, 2006]. В процессе тестирования испытуемым предлагается делать выбор, прикасаясь к чувствительному экрану компьютера (сенсорному дисплею). На экране демонстрируется 2 модели изображения (одна находится над другой). Каждая модель включает набор цветных шаров, расположенных определенным образом (авторы теста в описании используют сравнение демонстрируемых моделей с висящими на балке шарами в носках). Верхнее изображение является образцом. Перед испытуемым ставится следующая задача: в соответствии с образцом изменить за определенное количество ходов положение элементов (шаров) на нижней модели с помощью перестановки. Шары можно перемещать один за другим, прикасаясь к нужному шару и месту его перемещения. Задачу необходимо выполнить за определенное количество ходов.

В Кембриджском тесте планирования выделяется 3 уровня сложности в зависимости от количества ходов (задачи в 3, 4 и 5 ходов). Успешность ребенка в этом задании оценивается с помощью показателей количества задач, решенных за минимальное число ходов, и среднего количества ходов для каждого уровня сложности (3, 4 и 5 ходов).

Результаты исследования

Мы оценили зависимость успешности планирования от локализации и от получения/не получения химио- и лучевой терапии (ЛХТ). В Кембриджском тесте оценки функции планирования (количество задач, решенных за минимальное число ходов и среднее количество ходов для каждого уровня сложности) не стандартизированы с учетом возраста, поэтому в нашем исследовании возрастной фактор не учитывался.

Влияние локализации опухоли на сохранность функции планирования

Дисперсионный анализ обнаружил, что локализация опухоли (опухоль мозжечка и задней черепной ямки и опухоль, локализованная в теменных и височных отделах коры) является значимым фактором (F (2, 178)=9,3; p=0,027), определяющим сохранность функции планирования у детей. Показатели успешности планирования в группе детей, имеющих в анамнезе опухоль мозжечка и задней черепной ямки, значимо отличались от таковых в группе типично развивающихся детей (F (1, 178)=17,5; p=0,000). В свою очередь, аналогичные показатели у детей, перенесших операцию по резекции опухоли корковых отделов, и у типично развивающихся детей между собой значимо не различались (p>0,05).

Для оценки влияния уровня сложности задания на эффективность его выполнения у групп детей, имеющих различную локализацию опухолей, нами был проведен анализ показателей выполнения Кембриджского теста планирования, в котором оценивалась успешность выполнения заданий разных уровней сложности (задачи в 3, 4 и 5 ходов) у детей, имеющих в анамнезе опухоль мозжечка и задней черепной ямки, у детей с опухолью в теменно-височных отделах коры и у типично развивающихся детей. Дисперсионный анализ показал значимое влияние локализации опухоли на эффективность выполнения заданий разных уровней сложности (F (2, 176)=7,7; p=0,001). Детям с опухолями в области мозжечка и задней черепной ямки требовалось большее количество ходов для решения задач, чем их типично развивающимся сверстникам (F (1, 197)=15,7; p=0,001) и чем детям с опухолями в теменно-височных областях коры (F (1, 197)=4,1, p=0,05). Значимые различия были обнаружены при анализе выполнения детьми заданий в 4 (F (1, 176)=12,8; p=0,001) и 5 ходов (F (1, 176)=5,8; p=0,02), но не в 3 хода (p>0,05).

Интересно, что группа детей с поражениями теменно-височных отделов коры справлялась с заданиями любой сложности так же, как и их типично развивающиеся сверстники.

Таким образом, мы обнаружили, что наличие опухоли в областях мозжечка и задней черепной ямки является фактором, ухудшающим функцию планирования у детей с нейроонкологическими заболеваниями, в то время как наличие опухоли в корковых отделах мозга не оказывает подобного воздействия на функцию планирования.

Влияние химио- и лучевой терапии с учетом локализации опухоли на сохранность функции планирования

Для понимания особенностей развития функции планирования у детей с нейроонкологическими заболеваниями мы оценили влияние химио- и лучевой терапии на выполнение Кембриджского теста планирования. В большинстве исследований химио- и лучевая терапия часто упоминается как основной фактор, негативно влияющий на общее когнитивное развитие и на отдельные когнитивные функции, в то время как изучение влияния локализации опухоли на структуру поражения когнитивной сферы у детей с нейроонкологическими заболеваниями, как ни странно, игнорируется. В нашем исследовании было обнаружено, что локализация опухоли имеет принципиальное значение для сохранности функции планирования. Полученный факт значим для выяснения вопроса о том, является ли химио- и лучевая терапия дополнительным фактором, препятствующим развитию функции планирования у детей, имеющих в анамнезе нейроонкологическое заболевание.

Итак, мы обнаружили, что сравниваемые группы детей (без учета локализации и проходивших ЛХТ и не проходивших ЛХТ) различаются по показателю количества задач, решенных за минимальное число ходов (F (1, 33)=7,4; p=0,01): в группе детей, проходивших ЛХТ (без учета локализации), функция планирования развита слабее, чем у детей, не проходивших ЛХТ. Более того, результаты дисперсионного анализа свидетельствуют о том, что взаимодействие факторов локализации опухоли и лечения значимо влияют на функцию планирования (F (2,                                                                                                     53)=6,6;                                                                                                     p=0,01).

Результаты дисперсионного анализа показали, что дети с опухолями в области мозжечка и задней черепной ямки, проходившие химио- и лучевую терапию, значимо хуже справляются с задачей планирования, чем дети с такой же локализацией поражения, не проходившие лечение (F (1, 53)=11,0; p=0,002), и дети с корковыми опухолями, подвергавшиеся ЛХТ (F (1, 53)=9,0; p=0,004). Химио- и лучевая терапия не оказывает повреждающего воздействия на функцию планирования у детей с опухолями в теменно-височных отделах коры (p>0,05).

Таким образом, функция планирования подвержена негативному влиянию химиолучевой терапии. Это утверждение справедливо для детей с поражением мозжечка и задней черепной ямки. При этом опухоль в теменно-височных отделах коры не приводит к снижению эффективности функции планирования.

Обсуждение результатов исследования

Исходя из вышеприведенных результатов исследования, можно заключить, что для возникновения дефицита функции планирования необходимо сочетание двух факторов: опухоли мозжечка и задней ямки и влияния химио- и лучевой терапии.

В последние годы активно разрабатывалась проблема взаимосвязи мозжечка и префронтальных отделов [Aarsen, 2004]. Одним из наиболее важных открытий в рамках анатомических, физиологических, нейровизуализационных и клинических исследований стало выявление роли мозжечка в реализации когнитивных процессов, в том числе исполнительных функций [Корсакова, 2001; Diamond, 2000]. При выполнении многих задач, задействующих префронтальные отделы мозга, отмечается активация мозжечка. Кроме того, исследователи отмечают, что люди с повреждением мозжечка испытывают трудности при выполнении задач, требующих участия префронтальных отделов головного мозга, например: тестов, оценивающих функцию планирования, задач со сменой инструкции, а также тестов, направленных на оценку рабочей памяти [8;16;   17]. По мнению ряда авторов, мозжечковая

функция контроля когнитивных процессов заключается в подготовке большого мозга к получению информации, ее обработке и усвоению, что имеет ключевое значение для процесса обучения [Корсакова, 2001]. Эта точка зрения согласуется с выводами М.И. Познера и М.Е. Рейчел, согласно которым активация мозжечка, визуализируемая при помощи позитронно-эмиссионной томографии в процессе выполнения нового задания, снижается по мере того, как испытуемый «выучивает» задание и начинает выполнять его автоматически [Posner, 1994]. Было показано, что активация мозжечка и префронтального неокортекса происходит при выполнении новых для испытуемого заданий или тех, которые требуют высокой концентрации внимания, а также при выполнении задач со сменой правил (например, задач из Висконсинского теста сортировки карточек) [Diamond, 2000].

В нашем исследовании дефицит функции планирования отмечался у детей, которые имели в анамнезе не только опухоль мозжечка, но и подвергались воздействию химио- и лучевой терапии. Сходные данные были получены во французском исследовании, где высокая злокачественность опухоли и, следовательно, неизбежная лучевая терапия указывались как факторы, снижающие функцию планирования у детей с опухолями задней черепной ямки [Koustenis, 2015]. Так почему сопутствующее лечение негативно влияет на когнитивные функции только при условии определенной локализации? Одним из объяснений является эффект ЦНС-направленной лучевой терапии именно на структуры мозжечка. Так, Т.Е. Мерчант с соавторами указывают на то, что у детей с опухолями мозжечка, подвергавшихся лучевой терапии, степень снижения общего уровня интеллекта зависит от того, какая именно область мозжечка подверглась облучению, а также от степени интенсивности облучения [Merchant, 2013].

Возможно, вследствие опухоли мозжечка могли быть повреждены (сдавлены) волокна церебелло-таламокортикального пути, связывающего мозжечок с префронтальным неокортексом. В связи с нарушением связи между этими отделами головного мозга, участвующими в реализации исполнительных функций, может наблюдаться дефицит функции планирования. Это предположение нуждается в тщательной верификации, но если оно подтвердится, то это в значительной степени может обогатить знания о роли участия мозжечка в обеспечении исполнительных функций.

Таким образом, ключевой вывод нашего исследования заключается в том, что применение химио- и лучевой терапии оказывает повреждающее влияние на эффективность функции планирования у детей с опухолями мозжечка и задней черепной ямки, но не с опухолями теменных и височных отделов коры.

Финансирование

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 15-06-08680.

Благодарности

Авторы благодарят за помощь в сборе данных для исследования нейропсихолога Е.Ю. Власову и невролога Е.В. Андрееву.