Негативные симптомы шизофрении: новые перспективы лечения карипразином

Эмоциональные и волевые нарушения, как проявления первичного психического дефекта и облигатные признаки раннего слабоумия (Dementia praecox), впервые определил E. Kraepelin еще в конце позапрошлого века [1]. Привитая J.H. Jackson (1884) [2] на ткань психиатрической клиники доктрина одного из основоположников медицинской методологии XIX века J.R. Reynolds (1861) [3] о негативных признаках, которые представляют собой «потерю жизненных свойств вследствие морфологического дефекта», оказалась необычайно жизнеспособной, доходчивой, релевантной и, поэтому, привлекательной как в теории, так и на практике. Сто лет изучения, непрекращающейся научной дискуссии, использования в практической работе врачей показали, что негативные нарушения представляют центральные, патогномоничные и этиогенетически опосредованные симптомокомплексы [4]. В разное время выделяли разные их комбинации: дефицит выражения эмоций/эмоциональное уплощение/эмоциональную тупость; апатию/абулию; снижение целенаправленности/ослабление внимания/алогию;  аутизацию/социальную изоляцию с отгороженностью/нарушение ролевого поведения; неопрятность и пренебрежение социальными нормами/странности в поведении и облике [5, 6, 7]. Последнее время наиболее существенными признаками среди них стали считать две группы нарушений: дефицит эмоциональной экспрессии и апатию с абулией [6, 8]. Нарастающие по мере развития болезни, «ядерные» эмоциональные и волевые, а также типичные когнитивные нарушения объединяют и скрепляют всю концепцию шизофрении. Напротив, различные позитивные проявления и динамические характеристики эндогенного процесса отличаются широчайшим разнообразием и становятся причиной долгих дискуссий относительно диагностических признаков, границ болезни и различных ее вариантов [6, 9, 10, 11, 12]. Взаимодействуя с последними, негативные симптомы, по мнению А.Б. Смулевича и соавт. (2020), выступают в роли «трансформеров», которые видоизменяют характеристики изначально нозологически нейтральных расстройств [13]. Они же, негативные нарушения, создают значительное бремя болезни и чаще всего сохраняются в период ремиссии, когда сильно ослабевает или полностью редуцируется продуктивная психопатологическая симптоматика. В конечном счете, негативные симптомы в наибольшей степени обусловливают плохую социальную адаптацию и снижение профессионального функционирования, глубоко влияющие на все стороны повседневной жизни пациентов [11, 14, 15, 16, 17, 18, 19].

Вместе с тем негативные симптомы даже вне экзацербаций редко проявляются в изолированном виде. Возникающие в продромальном периоде негативные изменения обычно трансформируются имеющимися конституциональными аномалиями или подвергаются генерализующему действию прежде латентных характерологических радикалов, в результате чего в доманифестном периоде мы можем видеть разные варианты личностного искажения, крайними формами которых выступают синдромы экспансивной или дефензивной шизоидии. На этапах стабилизации болезни негативные симптомы объединяются с остаточными позитивными симптомокомлексами, образуя характерные для шизофрении и резко отличающиеся от других психических расстройств психопатологические образования. Мало того, исходно позитивные нарушения, со временем утрачивая многие качественные характеристики и яркость болезненного переживания, расширяют (амплифицируют) негативную составляющую общего психопатологического синдрома [13].  

Общий для всех пациентов характер негативных проявлений и последствий шизофрении, их неравномерная выраженность у разных больных, исключительное влияние на другие психопатологические проявления и на все стороны функционирования пациентов на всем протяжении болезни, особенная малая чувствительность к лечению определили то, что этот аспект шизофрении стал рассматриваться в качестве отдельной области с особыми патофизиологическими и терапевтическими последствиями [6, 12]. Хотя считается, что своевременно начатое лечение связано с ослаблением негативных симптомов [20], это может быть сложной задачей, поскольку они нередко развиваются исподволь, медленно, чаще всего образуют вместе с позитивными симптомами различные клинические сочетания, и поэтому их трудно обнаружить или отличить от других клинических признаков [21, 22, 23]. Более того, коварное начало незаметно подкрадывающегося эндогенного процесса предопределяет в дальнейшем его, как правило, непрерывное течение и худший исход, в том числе выраженность дефекта личности [24, 25, 26, 27, 28]. Диагностика пациентов с преимущественно негативными симптомами (без явных психотических признаков) часто откладывается, что приводит к увеличению продолжительности нелеченого психоза [29], которая тесно связана с худшим функциональным исходом [30]. Однако даже правильная диагностика и своевременное начало лечения не обеспечивают равной степени ослабления выраженности позитивных и негативных симптомов – последние значительно менее чувствительны к любой современной терапии [6, 31, 32].

Имеющиеся в нашем распоряжении антипсихотики обоих поколений показывают, в общем, хорошую эффективность при устранении или ослаблении позитивных симптомов шизофрении [33, 34]. В пользу существования прямого или косвенного противонегативного эффекта у антипсихотиков свидетельствует наличие общего, глобального антипсихотического действия, включающего в себя и эффект сдерживания прогредиентности процесса [35]. О его наличии говорит как наблюдающееся в популяции больных шизофренией значительное уменьшение частоты наиболее тяжелых исходных состояний, так и обнаруживаемое ухудшение функциональных исходов в случаях, когда больные долгое время не получали лечения [20]. Однако успехи в борьбе с острыми симптомами шизофрении долгое время явно опережали другие эффекты нейролептиков. Поэтому со временем остро стал вопрос разработки средств предупреждения и коррекции негативных проявлений эндогенных психозов, а также восстановление психосоциального, семейно-бытового и профессионального функционирования, улучшение общего качества жизни пациентов при одновременной минимизации побочных эффектов психофармакотерапии [33, 34].

Использование антипсихотиков второго поколения привело к значительному снижению неврологических побочных эффектов, повышению результативности коррекции аффективных нарушений, улучшению комплаентности больных и повышению их социальной адаптации. Хотя первоначально предполагалось, что атипичные антипсихотики будут оказывать благотворное влияние на первичные негативные симптомы, и это желаемое действие подчеркивается среди эффектов антипсихотиков второго поколения [34]. Однако все чаще слышатся утверждения, что в действительности они не произвели революции в данной области лечения эндогенных психозов [36, 37, 38]. Так, метаанализ, сравнивающий антипсихотики первого и второго поколений, обнаружил, что только 4 препарата второго поколения (амисульприд, клозапин, оланзапин, рисперидон [размеры эффекта = от -0,13 до -0,32]) были более эффективными в отношении негативных симптомов, чем препараты первого поколения. Другие 5 антипсихотических препаратов второго поколения (арипипразол, кветиапин, сертиндол, зипразидон и зотепин), напротив, не подтвердили своего особого влияния на тяжесть негативных симптомов [39]. В связи с этим был даже поставлен вопрос, может ли эффективность в отношении негативных симптомов рассматриваться как основной компонент атипичности антипсихотика [38]. Во втором метаанализе, сравнивающем антипсихотики второго поколения с плацебо, у антипсихотиков выявлена лучшая эффективность при лечении негативных симптомов, чем у плацебо. Однако величина эффекта для негативных симптомов (-0,39) оказалась меньше, чем размеры эффекта для общих симптомов (-0,51) или продуктивных симптомов (-0,48) [39]. Следует отметить, что в большинстве научных работ, включенных в эти метаанализы, были исследованы пациенты с преимущественно позитивными симптомами, поэтому некоторое улучшение, возможно, было связано с изменениями в других областях – снижением остроты психоза, ослаблением депрессии или неврологических осложнений фармакотерапии [38]. Так или иначе, лечение негативных проявлений болезни и их последствий так и осталось главной неудовлетворенной потребностью при оказании помощи больным шизофренией [38].

В некоторой степени завышенные ожидания от антипсихотиков второго поколения были связаны с имеющимся у них действительно более сложным и мультимодальным нейрорецепторным действием, которое, кроме обычного для классических нейролептиков D2-блокирующего действия, включает аффинитет к D3-рецепторам, избирательное влияние на различные дофаминовые пути, антагонизм к ряду серотониновых рецепторов и даже блокаду реаптейка серотонина [35]. Последние 15 лет рецептор дофамина D3 в связи с его преимущественной экспрессией в мезолимбическом пути был идентифицирован как потенциальная нейрохимическая мишень для лечения негативных, когнитивных и эмоциональных симптомов, связанных с шизофренией [40, 41, 42, 43, 44, 45]. Более того, активность ауторецептора D3 оказалась связана с регуляцией синтеза и высвобождения дофамина [46, 47, 48]. Предполагается, что антагонизм к D3-рецептору усиливает дофаминергическую и холинергическую нейротрансмиссию в определенных областях мозга, таких как префронтальная кора [49, 50], что может помочь смягчить негативные и когнитивные симптомы шизофрении. Кроме того, привлечение дофаминового рецептора третьего типа в качестве мишени воздействия объясняется надеждой получить новое лекарство, которое не будет вызывать свойственных D2-тропным антипсихотикам психопатологических, неврологических и вегетативных побочных эффектов. 

Дальнейший поиск молекул, имеющих аффинитет к D3-рецептору, привел к синтезу нового активного и сильного парциального антагониста D3 и D2 рецепторов и частичного 5-HT1A агониста [44, 51]. Новый препарат, имеющий химическую формулу транс-N-(4-(2-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)этил)циклогексил)-N',N'-диметиламид, был зарегистрирован с международным непатентованным наименованием «карипразин». Химически он относится к производным пиперазина, как, например, арипипразол и брекспипразол, к которым близок по строению [33]. В США он имеет торговое название Vraylar®, а в Европе – Reagila® [52]. В отличие от других антипсихотиков, карипразин в клинически значимых дозах демонстрирует высокую занятость in vivo как D2-рецепторов, так и D3-рецепторов [51, 53]. В моделях на животных он продемонстрировал D3-зависимое позитивное действие на когнитивные функции и антидепрессантоподобное влияние на проявления ангедонии, что указывает на возможность лечения с его помощью негативных симптомов [54, 55]. Карипразин имеет химическое и фармакологическое сходство с арипипразолом. Например, оба действуют как частичные агонисты рецепторов допамина D2 и D3. Однако карипразин значительно более избирателен по отношению к дофаминовому рецептору третьего типа по сравнению с рецептором второго типа [43]. По степени своего сродства к D3-рецепторам карипразин уступает только клозапину. По данным разных исследователей, аффинитет карипразина к D3-рецепторам, измеренный на клонированных рецепторах человека in vitro, превышает его же аффинитет к клонированным человеческим D2-рецепторам in vitro в 6–10 раз [43, 56, 57, 58]. В недавнем исследовании с применением позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у здоровых взрослых карипразин показал значительную занятость дофаминового рецептора D3 (N60%) даже в дозе 1 мг/сут [53]. У пациентов с шизофренией при дозе 1,5 мг/сут процент оккупации D2- и D3-рецепторов превысил 69–75% [59]. Тот факт, что карипразин является слабым парциальным агонистом, а не полным антагонистом D2- и D3-дофаминовых рецепторов, обеспечивает возможность достижения при лечении его терапевтическими дозами очень высокого процента занятости D2- и D3-дофаминовых рецепторов (приближающегося к 90–100%) без развития выраженных экстрапирамидных симптомов, что совершенно недостижимо без развития тяжелых ЭПС и даже абсолютной акинезии при использовании полных антагонистов D2-рецепторов, будь то классические нейролептики или атипичные антипсихотики [50, 60]. Все это обеспечивает эффективность карипразина в случаях резистентной шизофрении, при которой обеспечиваемая антипсихотиками обоих поколений 60–80% степень занятости D2-рецепторов оказывается недостаточной для получения терапевтического эффекта [50, 60]. Мало того, получены данные, что карипразин при длительном приеме способен повышать плотность D3-рецепторов в ряде областей мозга. Между тем у нелеченых больных шизофренией обычно экспрессия D3-рецепторов (образование их на цитоплазматической мембране) исходно снижена в противоположность повышенной экспрессии D2-рецепторов. Таким образом, апрегуляция D3-рецепторов (регуляция, направленная на повышение плотности рецепторов), скорее всего, является полезным эффектом карипразина [61]. Мало того, применение карипразина косвенным механизмом приводит к апрегуляции и функциональной активности NMDA-рецепторов, чего не наблюдается при применении других неклозапиновых антипсихотиков [61]. Иными словами, есть основания считать карипразин в настоящее время единственным препаратом способным оказывать влияние на основное звено патогенеза шизофрении, так как именно гипофункция NMDA-рецепторов, как принято считать сегодня, лежит в основе патогенеза шизофрении и вторично обусловливает наблюдаемые при ней нарушения в работе дофаминергической и серотонинергической системы мозга [50].

Будучи парциальным агонистом с рецепторной избирательностью, карипразин повышает активность недостимулированных внутренними агонистами систем и предотвращает избыточную и вредную стимуляцию повышенным уровнем эндогенного агониста в другой системе. В частности, он преимущественно подавляет чрезмерную спонтанную активность мезолимбических дофаминергических нейронов, что обусловливает его общую и избирательную антипсихотическую активность, и повышает активность нейронов мезокортикального тракта, что обеспечивает антинегативное и прокогнитивное действие [58]. При этом он почти не оказывает влияния на дофаминергические нейроны нигростриарной системы, и поэтому имеет низкий риск провоцирования ЭПС, акатизии и поздней дискинезии. Также карипразин слабо влияет на рецепторы тубероинфундибулярного пути, чем объясняется низкий риск гиперпролактинемии и сексуальных нарушений [50, 62].

Карипразин является агонистом 5-HT1A-серотониновых рецепторов, сильным антагонистом 5-HT2B, умеренным антагонистом 5-HT2A и слабым антагонистом 5-HT2C-серотониновых рецепторов [43, 57, 63]. Эти его рецепторные свойства способствуют повышению уровней дофамина и норадреналина в префронтальной коре, уровня дофамина в нигростриарном и тубероинфундибулярном трактах и таким образом дополнительно уменьшают вероятность экстрапирамидных симптомов, гиперпролактинемии, нейролептических депрессий, индуцированных антипсихотиками негативных нарушений и когнитивного дефицита [50, 57].

Достоинством карипразина следует считать также отсутствие антагонизма к M3-холинергическим (мускариновым) рецепторам, а также низкий аффинитет к H1-гистаминовым и серотониновым 5-HT2C-рецепторам, что предопределяет у него почти полное отсутствие таких эффектов, как чрезмерная сонливость, повышение аппетита, прибавку веса, обеспечивает низкий риск метаболических нарушений и сахарного диабета [50, 57, 64, 65].

Обобщая анализ особенностей фармакодинамики и ожидаемых ее клинических эффектов можно сказать следующее. Присущее карипразину преобладающее влияние на D3-рецепторы в сочетании с его парциальным агонизмом к ним дает основание ожидать при его применении благотворное воздействие на негативную, когнитивную и депрессивную симптоматику шизофрении [33, 42, 43, 55], лечебный эффект в резистентных случаях [33, 60], а также небольшой риск нежелательных явлений [33].

Общая эффективность карипразина при лечении шизофрении была показана в ряде РКИ и проявлялась его превосходством в различных дозировках (от 1,5 мг до 9 мг в день) над плацебо по Шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) и по шкале общего клинического впечатления [57, 62, 66, 67, 68]. Вместе с тем влияние карипразина на острую психотическую симптоматику не превосходило эффективности других антипсихотиков, например, рисперидона [62]. 

В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) карипразина в долгосрочной поддерживающей терапии рекомендованными дозами от 1,5 до 6 мг в сутки была установлена его высокая, превосходящая в два раза плацебо, противорецидивная активность [Durgam S. et al., 2016], безопасность и хорошая переносимость [69, 70], а также превосходящая, например, рисперидон, активность в отношении негативной, аффективной симптоматики, когнитивных нарушений, а также положительное влияние на качество жизни больных [71, 72]. При этом для достижения хорошего эффекта в лечении негативных симптомов реже требовалось назначения относительно высоких доз карипразина. Надо сказать, что выраженные отличия во влиянии на негативные симптомы отмечались при длительной терапии, т.е. для получения положительного эффекта в данном вопросе может потребоваться более продолжительное лечение, чем обычно требуется для оценки эффективности влияния на позитивную симптоматику [71]. 

Метаанализ, обобщающий данные 21 РКИ, позволил авторам сделать вывод, что из всех неклозапиновых антипсихотиков только для карипразина в сравнении с рисперидоном убедительно, методологически корректно доказано преимущество в устранении негативной и когнитивной симптоматики шизофрении. В этом отношении для всех остальных атипичных антипсихотиков продемонстрировано лишь преимущество над классическим нейролептиком (галоперидолом). Попарные сравнения других неклозапиновых антипсихотиков второго поколения между собой дали противоречивые результаты, или же использованные в исследованиях выборки пациентов оказались малы для того, чтобы делать однозначные выводы [73]. 

Уменьшение выраженности негативных симптомов наблюдается с течением времени на фоне лечения карипразином как клинически стабильных пациентов с шизофренией с преобладающими негативными симптомами, так и пациентов с ухудшением течения болезни, проявляющимся преимущественно усилением негативной симптоматики [38]. Например, карипразин в суточной дозе 4,5-6 мг спустя 6 недель применения оказался эффективным средством лечения негативных проявлений у пациентов с обострением шизофрении, проявляющимся умеренными или тяжелыми негативными симптомами без преобладания позитивных симптомов [38]. В частности, для обеих доз карипразина по сравнению с плацебо на 6-й неделе лечения оказался значимо выше процент пациентов, которые соответствовали критериям ответа по фактору оценки позитивных симптомов шкалы PANSS (PANSS factor score for negative symptoms – PANSS-FSNS). В состав фактора оценки негативных симптомов входят значения следующих пунктов: уплощение аффекта (N1), эмоциональная отстраненность (N2), недостаточный раппорт (N3), пассивно-апатический социальный уход (N4), недостаток спонтанности и плавности беседы (N6), двигательная заторможенность (G7), активное социальное уклонение (G16) [74]. В отличие от карипразина различия PANSS-FSNS для рисперидона и арипипразола по сравнению с плацебо не соответствовали статистической значимости. Эти результаты свидетельствуют о том, что карипразин эффективен при лечении обострений шизофрении, когда отмечается преобладание умеренных и тяжелых негативных симптомов и без значительного усиления позитивных симптомов. При этом похоже, что влияние карипразина на негативные симптомы, по крайней мере, частично независимо от улучшения позитивных и экстрапирамидных симптомов [38]. Последнее представляется весьма важным, поскольку улучшение негативных симптомов часто бывает вторичным по отношению к эффектам в других психопатологических доменах, что затрудняет выявление эффектов лечения непосредственно первичных негативных симптомов.

Наконец, интерес вызывают данные об эффективности карипразина в отношении ослабления симптомов и восстановления социального функционирования в случаях, когда пациенты прежде многие годы не получали лечения и имели как стойкие позитивные, так и тяжелые негативные проявления шизофрении [38].

Имея меньшую по сравнению с арипипразолом внутреннюю агонистическую активность по отношению к D2-рецептору, карипразин гораздо реже арипипразола вызывает обострение продуктивной психопатологической симптоматики (бреда, галлюцинаций), возбуждение, тревогу или бессонницу в начале терапии [33].

В связи с довольно высокой нейрорецепторной избирательностью, карипразин отличается меньшим, по сравнению с арипипразолом и брекспипразолом, потенциалом вызывания метаболических побочных эффектов, улучшенной переносимостью и безопасностью. В частности, по сравнению с ними он менее склонен вызывать прибавку массы тела, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию или гипергликемию, реже вызывает развитие сахарного диабета 2-го типа или метаболического синдрома. Уровень метаболических побочных эффектов при применении карипразина не отличается от плацебо [57, 65, 68]. Низкая частота метаболических побочных эффектов выгодно отличает препарат от других антипсихотиков второго поколения. Среди экстрапирамидных симптомов при использовании карипразина чаще всего отмечается акатизия, что объясняется механизмом действия препарата [33]. Вместе с тем, повышение вероятности акатизии невелико по сравнению с применением плацебо и оно меньше, чем у арипипразола. Вызванная карипразином акатизия по шкале Барни обычно не бывает тяжелой [65].

В заключение можно сказать, что с учетом доказанной купирующей, противорецидивной активности, имеющихся преимуществ в устранении негативной и когнитивной симптоматики шизофрении, данных об эффективности в резистентных случаях, в сочетании с хорошим профилем безопасности, карипразин может стать хорошим дополнением к уже имеющимся средствам лечения шизофрении и других первичных психотических расстройств. Хорошие перспективы использования данного препарата открываются в связи с полученными данными о его надежным противорецидивным действием, эффективностью при лечении запущенных случаев, а также способностью ослаблять выраженность негативных симптомов. Вместе с тем остается недостаточно изученным влияние карипразина на различные составляющие дефект-синдрома. Интересным может стать изучение характера влияния нового антипсихотика на общие психопатологические синдромы, образующиеся из своеобразных комбинаций позитивных и негативных нарушений в периоды стабилизации различных клинических вариантов шизофрении.

1. Kraepelin E. Psychiatrie: Ein Lehrbuch für Studirende und Aerzte. Leipzig: Verlag von J.A. Barth; 1899. https://archive.org/details/psychiatrieeinle02krae/page/n7/mode/2up
2. Jackson JH. A dynamic interplay between positive and negative factors in insanity. Levels of dissolution and mental symptoms. Dialogues in philosophy, mental and neuro sciences. 2020; 13 (1): 23-31. http://www.crossingdialogues.com/Ms-E20-01.htm
3. Reinolds JR. Epilepsy: its symptoms, treatment, and relation to other chronic convulsive diseases. London: John Churchill, New Burlington street, 1861. https://archive.org/details/b21496134/page/n5/mode/2up
4. van Rooijen G, Isvoranu AM, Meijer CJ, et al. A symptom network structure of the psychosis spectrum. Schizophr Res. 2017; 189: 75-83. doi: 10.1016/j.schres.2017.02.018.
5. Hawkins KA, McGlashan TH, Quinlan D, et al. Factorial structure of the Scale of Prodromal Symptoms. Schizophr Res. 2004;68(2-3):339-347. doi: 10.1016/S0920-9964(03)00053-7.
6. Kirkpatrick B, Fenton WS, Carpenter WT Jr, Marder SR. The NIMH-MATRICS consensus statement on negative symptoms. Schizophr Bull. 2006;32(2):214-219. doi: 10.1093/schbul/sbj053.
7. Sayers SL, Curran PJ, Mueser KT. Factor structure and construct validity of the scale for the assessment of negative symptoms. Psychol Assessment. 1996; 8: 269–280. doi: 10.1037/1040-3590.8.3.269.
8. Шмуклер А.Б. Шизофрения. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. – 176 с. [Shmukler AB. Shizofreniya. M.: GEOTAR-Media, 2017. (In Russian)].
9. Снежневский А.В. (1966) О течении и нозологическом единстве шизофрении (Методика и результаты исследования). Вестник Академии медицинский наук СССР. 3: 3-10. [Snezhnevskij AV. On the course and nosological unity of schizophrenia (Methodology and research results). O techenii i nozologicheskom edinstve shizofrenii (Metodika i rezul'taty issledovaniya). Vestnik Akademii medicinskij nauk SSSR. 1966; 3: 3-10. (In Russian)].
10. Снежневский А.В. (1969) Шизофрения и проблемы общей патологии. Вестник Академии медицинский наук СССР. 4: 3-8. [Snezhnevskij AV. Schisophrenia and problems of general pathology. Shizofreniya i problemy obshchej patologii. Vestnik Akademii medicinskij nauk SSSR. 1969: 4: 3-8. (In Russian)].
11. Foussias G, Remington G. Negative symptoms in schizophrenia: avolition and Occam's razor. Schizophr Bull. 2010;36(2):359-369. doi: 10.1093/schbul/sbn094.
12. Strauss JS, Carpenter WT, Bartko JJ. An approach to the diagnosis and understanding of schizophrenia: part III. speculations on the processes that underlie schizophrenic symptoms and signs. Schizophrenia Bulletin. 1974; 1 (11): 61–75. doi: https://doi.org/10.1093/schbul/1.11.61.
13. Смулевич А.Б., Клюшник Т.П., Лобанова В.М., Воронова Е.И. Негативные и позитивные расстройства при шизофрении (аспекты созависимости, психопатологии, патогенеза). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020; 120 (6 вып 2.): 13-22. [Smulevich AB, Kluschnik ТP, Lobanova VМ, Voronova ЕI. Negative and positive disorders of schizophrenia (issues of co-dependence, psychopathology and pathogenesis). S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry = Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020; 120 (6): 13-22 (In Russian)]. doi: 10.17116/jnevro202012006213.
14. Hunter R, Barry S. Negative symptoms and psychosocial functioning in schizophrenia: neglected but important targets for treatment. Eur Psychiatry. 2012;27(6):432-436. doi: 10.1016/j.eurpsy.2011.02.015.
15. Marder SR, Galderisi S. The current conceptualization of negative symptoms in schizophrenia. World Psychiatry. 2017; 16(1): 14-24. doi: 10.1002/wps.20385.
16. Milev P, Ho BC, Arndt S, Andreasen NC. Predictive values of neurocognition and negative symptoms on functional outcome in schizophrenia: a longitudinal first-episode study with 7-year follow-up. Am J Psychiatry. 2005; 162(3): 495-506. doi: 10.1176/appi.ajp.162.3.495.
17. Rabinowitz J, Berardo CG, Bugarski-Kirola D, Marder S. Association of prominent positive and prominent negative symptoms and functional health, well-being, healthcare-related quality of life and family burden: a CATIE analysis. Schizophr Res. 2013;150(2-3):339-342. doi: 10.1016/j.schres.2013.07.014.
18. Rabinowitz J, Werbeloff N, Caers I, et al. Negative symptoms in schizophrenia--the remarkable impact of inclusion definitions in clinical trials and their consequences. Schizophr Res. 2013; 150 (2-3): 334-338. doi: 10.1016/j.schres.2013.06.023.
19. Suttajit S, Pilakanta S. Predictors of quality of life among individuals with schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Treat. 2015;11:1371-1379. Published 2015 May 28. doi: 10.2147/NDT.S81024
20. Boonstra N, Klaassen R, Sytema S, et al. Duration of untreated psychosis and negative symptoms--a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Schizophr Res. 2012;142(1-3):12-19. doi: 10.1016/j.schres.2012.08.017
21. Бархатова А.Н. Прогностическое значение психопатологической структуры ремиссий в инициальной стадии шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019; 119 (3): 5-11. [Barkhatova AN. Prognostic importance of the psychopathological remission structure at the initial stage of schizophrenia. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2019; 119 (3): 5-11. (In Russian)]. doi: 10.17116/jnevro20191190315.
22. Kirkpatrick B, Buchanan RW, Ross DE, Carpenter J. A separate disease within the syndrome of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58 (2): 165–1671. doi: 10.1001/archpsyc.58.2.165.
23. Galderisi S, Mucci A, Buchanan RW, Arango C. Negative symptoms of schizophrenia: new developments and unanswered research questions. Lancet Psychiatry. 2018;5(8):664-677. doi: 10.1016/S2215-0366(18)30050-6
24. Наджаров Р.А. Формы течения шизофрении. Шизофрения: мультидисциплинарное исследование. Под ред. А.В. Снежневского. М.: Медицина, 1972. [Nadzharov RA. Formy techeniya shizofrenii. Shizofreniya: mul'tidisciplinarnoe issledovanie. Pod red. A.V. Snezhnevskogo. M.: Medicina, 1972. (In Russian)].
25. Наджаров Р.А., Смулевич А.Б. Клинические проявления шизофрении. Формы течения. Руководство по психиатрии. Под ред. А.В. Снежневского. – Т. 1. М.: Медицина, 1983. [Nadzharov RA, Smulevich AB. Klinicheskie proyavleniya shizofrenii. Formy techeniya. Rukovodstvo po psihiatrii. Pod red. A.V. Snezhnevskogo. = Clinical manifestations of schizophrenia. Flow forms. Psychiatric Guide. Ed. A.V. Snezhnevsky. – T. 1. M.: Medicina, 1983. (In Russian)].
26. Kao YC, Liu YP. Effects of age of onset on clinical characteristics in schizophrenia spectrum disorders. BMC Psychiatry. 2010;10:63. Published 2010 Aug 18. doi: 10.1186/1471-244X-10-63
27. Immonen J, Jääskeläinen E, Korpela H, Miettunen J. Age at onset and the outcomes of schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. Early Interv Psychiatry. 2017;11(6):453-460. doi: 10.1111/eip.12412
28. Murru A, Carpiniello B. Duration of untreated illness as a key to early intervention in schizophrenia: A review. Neurosci Lett. 2018;669:59-67. doi: 10.1016/j.neulet.2016.10.003
29. Molnar MJ, Jimoh IJ, Zeke H, Palásti Á, Fedor M. Early-Onset Schizophrenia With Predominantly Negative Symptoms: A Case Study of a Drug-Naive Female Patient Treated With Cariprazine. Front Pharmacol. 2020;11:477. Published 2020 Apr 23. doi: 10.3389/fphar.2020.00477
30. Perkins DO, Gu H, Boteva K, Lieberman JA. Relationship between duration of untreated psychosis and outcome in first-episode schizophrenia: a critical review and meta-analysis. Am J Psychiatry. 2005;162(10):1785-1804. doi: 10.1176/appi.ajp.162.10.1785
31. Leucht S, Kane JM, Kissling W, Hamann J, Etschel E, Engel RR. What does the PANSS mean? Schizophr Res. 2005; 79 (2-3): 231-238. doi: 10.1016/j.schres.2005.04.008
32. Leucht S, Arbter D, Engel RR, Kissling W, Davis JM. How effective are second-generation antipsychotic drugs? A meta-analysis of placebo-controlled trials. Mol Psychiatry. 2009;14(4):429-447. doi: 10.1038/sj.mp.4002136Epub 2008 Jan 8. PMID: 18180760.
33. Быков Ю.В., Беккер Р.А., Морозов П.В. Эффективность карипразина в лечении шизофрении, особенно с преобладанием негативной симптоматики. Психиатрия и психофармакотерапия. 2018; 20 (5): 27-37 [Bykov YU.R., Bekker R.A., Morozov P.V. The effectiveness of cariprazine in the treatment of schizophrenia, especially with a predominance of negative symptoms. Psihiatriya i psihofarmakoterapiya = Psychiatry and Psychopharmacology. 2018; 20 (5): 27-37. In Russian]. https://con-med.ru/magazines/psikhiatriya_i_psikhofarmakoterapiya_im_p_b_ganushkina/psikhiatriya_i_psikhofarmakoterapiya_im_p_b_ganushkina-02-2020/kariprazin_kak_sotsializiruyushchiy_preparat_pri_shizofrenii_ obzor_literatury/. Russian.
34. Solmi M, Murru A, Pacchiarotti I, et al. Safety, tolerability, and risks associated with first- and second-generation antipsychotics: a state-of-the-art clinical review. Ther Clin Risk Manag. 2017; 29;13: 757-777. doi: 10.2147/TCRM.S117321.
35. Мосолов С.Н., Капителли С.Г., Цукарзи Э.Э. Антипсихотическая фармакотерапия шизофрении: от научных данных к клиническим рекомендациям. Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина – клинической практике). Под ред. С.Н. Мосолова. – М.: Изд-во «Социально-политическая мысль», 2012. – С. 11–60. [Mosolov SN, Kapitelli SG, Cukarzi EE. Antipsychotic Pharmacotherapy for schizophrenia: from scientific evidence to clinical guidelines. Biologicheskie metody terapii psihicheskih rasstrojstv (dokazatel'naya medicina – klinicheskoj praktike). Pod red. S.N. Mosolova = Biological methods of therapy for mental disorders (evidence-based medicine - clinical practice). Ed. S.N. Mosolov. – M.: Izd-vo «Social'no-politicheskaya mysl'», 2012. In Russian].
36. Keefe RS, Bilder RM, Davis SM, et al. Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE Trial. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(6):633-647. doi: 10.1001/archpsyc.64.6.633
37. Nasrallah H, Tandon R, Keshavan M. Beyond the facts in schizophrenia: closing the gaps in diagnosis, pathophysiology, and treatment. Epidemiol Psychiatr Sci. 2011;20(4):317-327. doi: 10.1017/s204579601100062x
38. Earley W, Guo H, Daniel D, et al. Efficacy of cariprazine on negative symptoms in patients with acute schizophrenia: A post hoc analysis of pooled data. Schizophr Res. 2019;204:282-288. doi: 10.1016/j.schres.2018.08.020
39. Leucht S, Corves C, Arbter D, Engel RR, Li C, Davis JM. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet. 2009;373(9657):31-41. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61764-X
40. Gross G, Drescher K. The role of dopamine D(3) receptors in antipsychotic activity and cognitive functions. Handb Exp Pharmacol. 2012;(213):167-210. doi: 10.1007/978-3-642-25758-2_7
41. Gyertyán I, Sághy K, Laszy J, et al. Subnanomolar dopamine D3 receptor antagonism coupled to moderate D2 affinity results in favourable antipsychotic-like activity in rodent models: II. behavioural characterisation of RG-15. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2008;378(5):529-539. doi: 10.1007/s00210-008-0311-x
42. Joyce JN, Millan MJ. Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discov Today. 2005;10(13):917-925. doi: 10.1016/S1359-6446(05)03491-4
43. Kiss B, Laszlovszky I, Horváth A, et al. Subnanomolar dopamine D3 receptor antagonism coupled to moderate D2 affinity results in favourable antipsychotic-like activity in rodent models: I. neurochemical characterisation of RG-15. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2008;378(5):515-528. doi: 10.1007/s00210-008-0308-5
44. Laszy J, Laszlovszky I, Gyertyán I. Dopamine D3 receptor antagonists improve the learning performance in memory-impaired rats. Psychopharmacology (Berl). 2005;179(3):567-575. doi: 10.1007/s00213-004-2096-z
45. Leggio GM, Salomone S, Bucolo C, et al. Dopamine D(3) receptor as a new pharmacological target for the treatment of depression. Eur J Pharmacol. 2013;719(1-3):25-33. doi: 10.1016/j.ejphar.2013.07.022
46. Aretha CW, Sinha A, Galloway MP. Dopamine D3-preferring ligands act at synthesis modulating autoreceptors. J Pharmacol Exp Ther. 1995;274(2):609-613.
47. Millan MJ, Svenningsson P, Ashby CR Jr, et al. S33138 [N-[4-[2-[(3aS,9bR)-8- cyano-1,3a,4,9b-tetrahydro[1]-benzopyrano[3,4-c]pyrrol-2((3H)-yl)-ethyl] phenylacetamide]]], a preferential dopamine D3 versus D2 receptor antagonist and potential antipsychotic agent. II. A neurochemical, electrophysiological and behavioral characterization in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 2008; 324 (2), 600–611. doi: 10.1124/jpet.107.134536.
48. Pugsley TA, Davis MD, Akunne HC, et al. Neurochemical and functional characterization of the preferentially selective dopamine D3 agonist PD 128907. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275(3):1355-1366.
49. Lacroix LP, Hows ME, Shah AJ, Hagan JJ, Heidbreder CA. Selective antagonism at dopamine D3 receptors enhances monoaminergic and cholinergic neurotransmission in the rat anterior cingulate cortex. Neuropsychopharmacology. 2003;28(5):839-849. doi: 10.1038/sj.npp.1300114
50. Stahl SM. Drugs for psychosis and mood: unique actions at D3, D2, and D1 dopamine receptor subtypes. CNS Spectr. 2017 Oct;22(5):375-384. doi: 10.1017/S1092852917000608. PMID: 28965530.
51. Gyertyán I, Kiss B, Sághy K, et al. Cariprazine (RGH-188), a potent D3/D2 dopamine receptor partial agonist, binds to dopamine D3 receptors in vivo and shows antipsychotic-like and procognitive effects in rodents. Neurochem Int. 2011;59(6):925-935. doi: 10.1016/j.neuint.2011.07.002
52. Roberts RJ, Findlay LJ, El-Mallakh PL, El-Mallakh RS. Update on schizophrenia and bipolar disorder: focus on cariprazine. Neuropsychiatr Dis Treat. 2016;12:1837-1842. Published 2016 Jul 25. doi: 10.2147/NDT.S97616
53. Girgis RR, Slifstein M, D'Souza D, et al. Preferential binding to dopamine D3 over D2 receptors by cariprazine in patients with schizophrenia using PET with the D3/D2 receptor ligand [(11)C]-(+)-PHNO. Psychopharmacology (Berl). 2016;233(19-20):3503-3512. doi: 10.1007/s00213-016-4382-y
54. Duric V, Banasr M, Franklin T, et al. Cariprazine Exhibits Anxiolytic and Dopamine D3 Receptor-Dependent Antidepressant Effects in the Chronic Stress Model. Int J Neuropsychopharmacol. 2017;20(10):788-796. doi: 10.1093/ijnp/pyx038
55. Zimnisky R, Chang G, Gyertyán I, et al. Cariprazine, a dopamine D(3)-receptor-preferring partial agonist, blocks phencyclidine-induced impairments of working memory, attention set-shifting, and recognition memory in the mouse. Psychopharmacology (Berl). 2013;226(1):91-100. doi: 10.1007/s00213-012-2896-5
56. McCormick PN, Kapur S, Graff-Guerrero A, et al. The antipsychotics olanzapine, risperidone, clozapine, and haloperidol are D2-selective ex vivo but not in vitro. Neuropsychopharmacology. 2010;35(8):1826-1835. doi: 10.1038/npp.2010.50
57. Citrome L. Cariprazine: chemistry, pharmacodynamics, pharmacokinetics, and metabolism, clinical efficacy, safety, and tolerability. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2013;9(2):193-206. doi: 10.1517/17425255.2013.759211
58. Werner FM, Coveñas R. New developments in the management of schizophrenia and bipolar disorder: potential use of cariprazine. Ther Clin Risk Manag. 2015;11:1657-1661. Published 2015 Nov 2. doi: 10.2147/TCRM.S64915
59. Potkin S, Keator D, Mukherjee J, et al. Dopamine D3 and D2 receptor occupancy of cariprazine in schizophrenic patients. Europ. Neuropsychopharmacol. 2009; 19 (3): 316. doi: 10.1016/S0924-977X(09)70472-9.
60. Seneca N, Finnema SJ, Laszlovszky I, et al. Occupancy of dopamine D₂ and D₃ and serotonin 5-HT₁A receptors by the novel antipsychotic drug candidate, cariprazine (RGH-188), in monkey brain measured using positron emission tomography. Psychopharmacology (Berl). 2011;218(3):579-587. doi: 10.1007/s00213-011-2343-z
61. Choi YK, Adham N, Kiss B, Gyertyán I, Tarazi FI. Long-term effects of cariprazine exposure on dopamine receptor subtypes. CNS Spectr. 2014;19(3):268-277. doi: 10.1017/S1092852913000680
62. Caccia S, Invernizzi RW, Nobili A, Pasina L. A new generation of antipsychotics: pharmacology and clinical utility of cariprazine in schizophrenia. Ther Clin Risk Manag. 2013;9:319-328. doi: 10.2147/TCRM.S35137
63. De Deurwaerdère P. Cariprazine: New dopamine biased agonist for neuropsychiatric disorders. Drugs Today (Barc). 2016; 52 (2): 97-110. doi: 10.1358/dot.2016.52.2.2461868
64. Durgam S, Starace A, Li D, et al. An evaluation of the safety and efficacy of cariprazine in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a phase II, randomized clinical trial. Schizophr Res. 2014; 152 (2-3): 450-457. doi: 10.1016/j.schres.2013.11.041
65. Durgam S, Earley W, Li R, et al. Long-term cariprazine treatment for the prevention of relapse in patients with schizophrenia: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial [published correction appears in Schizophr Res. 2018 Feb;192:493]. Schizophr Res. 2016; 176 (2-3): 264-271. doi: 10.1016/j.schres.2016.06.030
66. Медведев А.Е. Карипразин – новый антипсихотик для лечения шизофрении. Современная терапия психических расстройств. 2019; 1: 22-29. [Medvedev AE. Cariprazine – Novel Antipsychotic for the Treatment of Schizophrenia. Sovremennaya terapiya psihicheskih rasstrojstv = The Journal of Current Therapy of Mental Disorders. 2019; 1: 22-29. In Russian]. doi: https://doi.org/10.21265/PSYPH.2019.59.55.004.
67. Шмуклер АБ. Карипразин – антипсихотик с новыми уникальными потенциальными возможностями для лечения шизофрении и аффективных расстройств. Социальная и клиническая психиатрия. 2014; 24 (2): 72–5. [Shmukler AB. Kariprazin – antipsikhotik s novymi unikal'nymi potentsial'nymi vozmozhnostiami dlia lecheniia shizofrenii i affektivnykh rasstroistv. Socialnaya i klinicheskaya psihiatriya = Social and Clinical Psychiatry. 2014; 24 (2): 72–5. In Russian]. https://psychiatr.ru/magazine/scp/39/737
68. Kane JM, Zukin S, Wang Y, et al. Efficacy and Safety of Cariprazine in Acute Exacerbation of Schizophrenia: Results From an International, Phase III Clinical Trial. J Clin Psychopharmacol. 2015;35(4):367-373. doi: 10.1097/JCP.0000000000000346
69. Cutler AJ, Durgam S, Wang Y, et al. Evaluation of the long-term safety and tolerability of cariprazine in patients with schizophrenia: results from a 1-year open-label study. CNS Spectr. 2018;23(1):39-50. doi: 10.1017/S1092852917000220
70. Durgam S, Greenberg WM, Li D, et al. Safety and tolerability of cariprazine in the long-term treatment of schizophrenia: results from a 48-week, single-arm, open-label extension study. Psychopharmacology (Berl). 2017;234(2):199-209. doi: 10.1007/s00213-016-4450-3
71. Németh G, Laszlovszky I, Czobor P, et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial [published correction appears in Lancet. 2017 Mar 18;389(10074):1102]. Lancet. 2017;389(10074):1103-1113. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30060-0
72. Németh B, Molnár A, Akehurst R, et al. Quality-adjusted life year difference in patients with predominant negative symptoms of schizophrenia treated with cariprazine and risperidone. J Comp Eff Res. 2017;6(8):639-648. doi: 10.2217/cer-2017-0024
73. Krause M, Zhu Y, Huhn M, et al. Antipsychotic drugs for patients with schizophrenia and predominant or prominent negative symptoms: a systematic review and meta-analysis. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2018;268(7):625-639. doi: 10.1007/s00406-018-0869-3
74. Marder SR, Davis JM, Chouinard G. The effects of risperidone on the five dimensions of schizophrenia derived by factor analysis: combined results of the North American trials [published correction appears in J Clin Psychiatry 1998 Apr;59(4):200]. J Clin Psychiatry. 1997;58(12):538-546. doi: 10.4088/jcp.v58n1205