Негативные симптомы шизофрении: новые перспективы лечения карипразином

Эмоциональные и волевые нарушения, как проявления первичного психического дефекта и облигатные признаки раннего слабоумия (Dementia praecox), впервые определил E. Kraepelin еще в конце позапрошлого века [1]. Привитая J.H. Jackson (1884) [2] на ткань психиатрической клиники доктрина одного из основоположников медицинской методологии XIX века J.R. Reynolds (1861) [3] о негативных признаках, которые представляют собой «потерю жизненных свойств вследствие морфологического дефекта», оказалась необычайно жизнеспособной, доходчивой, релевантной и, поэтому, привлекательной как в теории, так и на практике. Сто лет изучения, непрекращающейся научной дискуссии, использования в практической работе врачей показали, что негативные нарушения представляют центральные, патогномоничные и этиогенетически опосредованные симптомокомплексы [4]. В разное время выделяли разные их комбинации: дефицит выражения эмоций/эмоциональное уплощение/эмоциональную тупость; апатию/абулию; снижение целенаправленности/ослабление внимания/алогию;  аутизацию/социальную изоляцию с отгороженностью/нарушение ролевого поведения; неопрятность и пренебрежение социальными нормами/странности в поведении и облике [5, 6, 7]. Последнее время наиболее существенными признаками среди них стали считать две группы нарушений: дефицит эмоциональной экспрессии и апатию с абулией [6, 8]. Нарастающие по мере развития болезни, «ядерные» эмоциональные и волевые, а также типичные когнитивные нарушения объединяют и скрепляют всю концепцию шизофрении. Напротив, различные позитивные проявления и динамические характеристики эндогенного процесса отличаются широчайшим разнообразием и становятся причиной долгих дискуссий относительно диагностических признаков, границ болезни и различных ее вариантов [6, 9, 10, 11, 12]. Взаимодействуя с последними, негативные симптомы, по мнению А.Б. Смулевича и соавт. (2020), выступают в роли «трансформеров», которые видоизменяют характеристики изначально нозологически нейтральных расстройств [13]. Они же, негативные нарушения, создают значительное бремя болезни и чаще всего сохраняются в период ремиссии, когда сильно ослабевает или полностью редуцируется продуктивная психопатологическая симптоматика. В конечном счете, негативные симптомы в наибольшей степени обусловливают плохую социальную адаптацию и снижение профессионального функционирования, глубоко влияющие на все стороны повседневной жизни пациентов [11, 14, 15, 16, 17, 18, 19].

Вместе с тем негативные симптомы даже вне экзацербаций редко проявляются в изолированном виде. Возникающие в продромальном периоде негативные изменения обычно трансформируются имеющимися конституциональными аномалиями или подвергаются генерализующему действию прежде латентных характерологических радикалов, в результате чего в доманифестном периоде мы можем видеть разные варианты личностного искажения, крайними формами которых выступают синдромы экспансивной или дефензивной шизоидии. На этапах стабилизации болезни негативные симптомы объединяются с остаточными позитивными симптомокомлексами, образуя характерные для шизофрении и резко отличающиеся от других психических расстройств психопатологические образования. Мало того, исходно позитивные нарушения, со временем утрачивая многие качественные характеристики и яркость болезненного переживания, расширяют (амплифицируют) негативную составляющую общего психопатологического синдрома [13].  

Общий для всех пациентов характер негативных проявлений и последствий шизофрении, их неравномерная выраженность у разных больных, исключительное влияние на другие психопатологические проявления и на все стороны функционирования пациентов на всем протяжении болезни, особенная малая чувствительность к лечению определили то, что этот аспект шизофрении стал рассматриваться в качестве отдельной области с особыми патофизиологическими и терапевтическими последствиями [6, 12]. Хотя считается, что своевременно начатое лечение связано с ослаблением негативных симптомов [20], это может быть сложной задачей, поскольку они нередко развиваются исподволь, медленно, чаще всего образуют вместе с позитивными симптомами различные клинические сочетания, и поэтому их трудно обнаружить или отличить от других клинических признаков [21, 22, 23]. Более того, коварное начало незаметно подкрадывающегося эндогенного процесса предопределяет в дальнейшем его, как правило, непрерывное течение и худший исход, в том числе выраженность дефекта личности [24, 25, 26, 27, 28]. Диагностика пациентов с преимущественно негативными симптомами (без явных психотических признаков) часто откладывается, что приводит к увеличению продолжительности нелеченого психоза [29], которая тесно связана с худшим функциональным исходом [30]. Однако даже правильная диагностика и своевременное начало лечения не обеспечивают равной степени ослабления выраженности позитивных и негативных симптомов – последние значительно менее чувствительны к любой современной терапии [6, 31, 32].

Имеющиеся в нашем распоряжении антипсихотики обоих поколений показывают, в общем, хорошую эффективность при устранении или ослаблении позитивных симптомов шизофрении [33, 34]. В пользу существования прямого или косвенного противонегативного эффекта у антипсихотиков свидетельствует наличие общего, глобального антипсихотического действия, включающего в себя и эффект сдерживания прогредиентности процесса [35]. О его наличии говорит как наблюдающееся в популяции больных шизофренией значительное уменьшение частоты наиболее тяжелых исходных состояний, так и обнаруживаемое ухудшение функциональных исходов в случаях, когда больные долгое время не получали лечения [20]. Однако успехи в борьбе с острыми симптомами шизофрении долгое время явно опережали другие эффекты нейролептиков. Поэтому со временем остро стал вопрос разработки средств предупреждения и коррекции негативных проявлений эндогенных психозов, а также восстановление психосоциального, семейно-бытового и профессионального функционирования, улучшение общего качества жизни пациентов при одновременной минимизации побочных эффектов психофармакотерапии [33, 34].

Использование антипсихотиков второго поколения привело к значительному снижению неврологических побочных эффектов, повышению результативности коррекции аффективных нарушений, улучшению комплаентности больных и повышению их социальной адаптации. Хотя первоначально предполагалось, что атипичные антипсихотики будут оказывать благотворное влияние на первичные негативные симптомы, и это желаемое действие подчеркивается среди эффектов антипсихотиков второго поколения [34]. Однако все чаще слышатся утверждения, что в действительности они не произвели революции в данной области лечения эндогенных психозов [36, 37, 38]. Так, метаанализ, сравнивающий антипсихотики первого и второго поколений, обнаружил, что только 4 препарата второго поколения (амисульприд, клозапин, оланзапин, рисперидон [размеры эффекта = от -0,13 до -0,32]) были более эффективными в отношении негативных симптомов, чем препараты первого поколения. Другие 5 антипсихотических препаратов второго поколения (арипипразол, кветиапин, сертиндол, зипразидон и зотепин), напротив, не подтвердили своего особого влияния на тяжесть негативных симптомов [39]. В связи с этим был даже поставлен вопрос, может ли эффективность в отношении негативных симптомов рассматриваться как основной компонент атипичности антипсихотика [38]. Во втором метаанализе, сравнивающем антипсихотики второго поколения с плацебо, у антипсихотиков выявлена лучшая эффективность при лечении негативных симптомов, чем у плацебо. Однако величина эффекта для негативных симптомов (-0,39) оказалась меньше, чем размеры эффекта для общих симптомов (-0,51) или продуктивных симптомов (-0,48) [39]. Следует отметить, что в большинстве научных работ, включенных в эти метаанализы, были исследованы пациенты с преимущественно позитивными симптомами, поэтому некоторое улучшение, возможно, было связано с изменениями в других областях – снижением остроты психоза, ослаблением депрессии или неврологических осложнений фармакотерапии [38]. Так или иначе, лечение негативных проявлений болезни и их последствий так и осталось главной неудовлетворенной потребностью при оказании помощи больным шизофренией [38].

В некоторой степени завышенные ожидания от антипсихотиков второго поколения были связаны с имеющимся у них действительно более сложным и мультимодальным нейрорецепторным действием, которое, кроме обычного для классических нейролептиков D2-блокирующего действия, включает аффинитет к D3-рецепторам, избирательное влияние на различные дофаминовые пути, антагонизм к ряду серотониновых рецепторов и даже блокаду реаптейка серотонина [35]. Последние 15 лет рецептор дофамина D3 в связи с его преимущественной экспрессией в мезолимбическом пути был идентифицирован как потенциальная нейрохимическая мишень для лечения негативных, когнитивных и эмоциональных симптомов, связанных с шизофренией [40, 41, 42, 43, 44, 45]. Более того, активность ауторецептора D3 оказалась связана с регуляцией синтеза и высвобождения дофамина [46, 47, 48]. Предполагается, что антагонизм к D3-рецептору усиливает дофаминергическую и холинергическую нейротрансмиссию в определенных областях мозга, таких как префронтальная кора [49, 50], что может помочь смягчить негативные и когнитивные симптомы шизофрении. Кроме того, привлечение дофаминового рецептора третьего типа в качестве мишени воздействия объясняется надеждой получить новое лекарство, которое не будет вызывать свойственных D2-тропным антипсихотикам психопатологических, неврологических и вегетативных побочных эффектов. 

Дальнейший поиск молекул, имеющих аффинитет к D3-рецептору, привел к синтезу нового активного и сильного парциального антагониста D3 и D2 рецепторов и частичного 5-HT1A агониста [44, 51]. Новый препарат, имеющий химическую формулу транс-N-(4-(2-(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)этил)циклогексил)-N',N'-диметиламид, был зарегистрирован с международным непатентованным наименованием «карипразин». Химически он относится к производным пиперазина, как, например, арипипразол и брекспипразол, к которым близок по строению [33]. В США он имеет торговое название Vraylar®, а в Европе – Reagila® [52]. В отличие от других антипсихотиков, карипразин в клинически значимых дозах демонстрирует высокую занятость in vivo как D2-рецепторов, так и D3-рецепторов [51, 53]. В моделях на животных он продемонстрировал D3-зависимое позитивное действие на когнитивные функции и антидепрессантоподобное влияние на проявления ангедонии, что указывает на возможность лечения с его помощью негативных симптомов [54, 55]. Карипразин имеет химическое и фармакологическое сходство с арипипразолом. Например, оба действуют как частичные агонисты рецепторов допамина D2 и D3. Однако карипразин значительно более избирателен по отношению к дофаминовому рецептору третьего типа по сравнению с рецептором второго типа [43]. По степени своего сродства к D3-рецепторам карипразин уступает только клозапину. По данным разных исследователей, аффинитет карипразина к D3-рецепторам, измеренный на клонированных рецепторах человека in vitro, превышает его же аффинитет к клонированным человеческим D2-рецепторам in vitro в 6–10 раз [43, 56, 57, 58]. В недавнем исследовании с применением позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у здоровых взрослых карипразин показал значительную занятость дофаминового рецептора D3 (N60%) даже в дозе 1 мг/сут [53]. У пациентов с шизофренией при дозе 1,5 мг/сут процент оккупации D2- и D3-рецепторов превысил 69–75% [59]. Тот факт, что карипразин является слабым парциальным агонистом, а не полным антагонистом D2- и D3-дофаминовых рецепторов, обеспечивает возможность достижения при лечении его терапевтическими дозами очень высокого процента занятости D2- и D3-дофаминовых рецепторов (приближающегося к 90–100%) без развития выраженных экстрапирамидных симптомов, что совершенно недостижимо без развития тяжелых ЭПС и даже абсолютной акинезии при использовании полных антагонистов D2-рецепторов, будь то классические нейролептики или атипичные антипсихотики [50, 60]. Все это обеспечивает эффективность карипразина в случаях резистентной шизофрении, при которой обеспечиваемая антипсихотиками обоих поколений 60–80% степень занятости D2-рецепторов оказывается недостаточной для получения терапевтического эффекта [50, 60]. Мало того, получены данные, что карипразин при длительном приеме способен повышать плотность D3-рецепторов в ряде областей мозга. Между тем у нелеченых больных шизофренией обычно экспрессия D3-рецепторов (образование их на цитоплазматической мембране) исходно снижена в противоположность повышенной экспрессии D2-рецепторов. Таким образом, апрегуляция D3-рецепторов (регуляция, направленная на повышение плотности рецепторов), скорее всего, является полезным эффектом карипразина [61]. Мало того, применение карипразина косвенным механизмом приводит к апрегуляции и функциональной активности NMDA-рецепторов, чего не наблюдается при применении других неклозапиновых антипсихотиков [61]. Иными словами, есть основания считать карипразин в настоящее время единственным препаратом способным оказывать влияние на основное звено патогенеза шизофрении, так как именно гипофункция NMDA-рецепторов, как принято считать сегодня, лежит в основе патогенеза шизофрении и вторично обусловливает наблюдаемые при ней нарушения в работе дофаминергической и серотонинергической системы мозга [50].

Будучи парциальным агонистом с рецепторной избирательностью, карипразин повышает активность недостимулированных внутренними агонистами систем и предотвращает избыточную и вредную стимуляцию повышенным уровнем эндогенного агониста в другой системе. В частности, он преимущественно подавляет чрезмерную спонтанную активность мезолимбических дофаминергических нейронов, что обусловливает его общую и избирательную антипсихотическую активность, и повышает активность нейронов мезокортикального тракта, что обеспечивает антинегативное и прокогнитивное действие [58]. При этом он почти не оказывает влияния на дофаминергические нейроны нигростриарной системы, и поэтому имеет низкий риск провоцирования ЭПС, акатизии и поздней дискинезии. Также карипразин слабо влияет на рецепторы тубероинфундибулярного пути, чем объясняется низкий риск гиперпролактинемии и сексуальных нарушений [50, 62].

Карипразин является агонистом 5-HT1A-серотониновых рецепторов, сильным антагонистом 5-HT2B, умеренным антагонистом 5-HT2A и слабым антагонистом 5-HT2C-серотониновых рецепторов [43, 57, 63]. Эти его рецепторные свойства способствуют повышению уровней дофамина и норадреналина в префронтальной коре, уровня дофамина в нигростриарном и тубероинфундибулярном трактах и таким образом дополнительно уменьшают вероятность экстрапирамидных симптомов, гиперпролактинемии, нейролептических депрессий, индуцированных антипсихотиками негативных нарушений и когнитивного дефицита [50, 57].

Достоинством карипразина следует считать также отсутствие антагонизма к M3-холинергическим (мускариновым) рецепторам, а также низкий аффинитет к H1-гистаминовым и серотониновым 5-HT2C-рецепторам, что предопределяет у него почти полное отсутствие таких эффектов, как чрезмерная сонливость, повышение аппетита, прибавку веса, обеспечивает низкий риск метаболических нарушений и сахарного диабета [50, 57, 64, 65].

Обобщая анализ особенностей фармакодинамики и ожидаемых ее клинических эффектов можно сказать следующее. Присущее карипразину преобладающее влияние на D3-рецепторы в сочетании с его парциальным агонизмом к ним дает основание ожидать при его применении благотворное воздействие на негативную, когнитивную и депрессивную симптоматику шизофрении [33, 42, 43, 55], лечебный эффект в резистентных случаях [33, 60], а также небольшой риск нежелательных явлений [33].

Общая эффективность карипразина при лечении шизофрении была показана в ряде РКИ и проявлялась его превосходством в различных дозировках (от 1,5 мг до 9 мг в день) над плацебо по Шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) и по шкале общего клинического впечатления [57, 62, 66, 67, 68]. Вместе с тем влияние карипразина на острую психотическую симптоматику не превосходило эффективности других антипсихотиков, например, рисперидона [62]. 

В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) карипразина в долгосрочной поддерживающей терапии рекомендованными дозами от 1,5 до 6 мг в сутки была установлена его высокая, превосходящая в два раза плацебо, противорецидивная активность [Durgam S. et al., 2016], безопасность и хорошая переносимость [69, 70], а также превосходящая, например, рисперидон, активность в отношении негативной, аффективной симптоматики, когнитивных нарушений, а также положительное влияние на качество жизни больных [71, 72]. При этом для достижения хорошего эффекта в лечении негативных симптомов реже требовалось назначения относительно высоких доз карипразина. Надо сказать, что выраженные отличия во влиянии на негативные симптомы отмечались при длительной терапии, т.е. для получения положительного эффекта в данном вопросе может потребоваться более продолжительное лечение, чем обычно требуется для оценки эффективности влияния на позитивную симптоматику [71]. 

Метаанализ, обобщающий данные 21 РКИ, позволил авторам сделать вывод, что из всех неклозапиновых антипсихотиков только для карипразина в сравнении с рисперидоном убедительно, методологически корректно доказано преимущество в устранении негативной и когнитивной симптоматики шизофрении. В этом отношении для всех остальных атипичных антипсихотиков продемонстрировано лишь преимущество над классическим нейролептиком (галоперидолом). Попарные сравнения других неклозапиновых антипсихотиков второго поколения между собой дали противоречивые результаты, или же использованные в исследованиях выборки пациентов оказались малы для того, чтобы делать однозначные выводы [73]. 

Уменьшение выраженности негативных симптомов наблюдается с течением времени на фоне лечения карипразином как клинически стабильных пациентов с шизофренией с преобладающими негативными симптомами, так и пациентов с ухудшением течения болезни, проявляющимся преимущественно усилением негативной симптоматики [38]. Например, карипразин в суточной дозе 4,5-6 мг спустя 6 недель применения оказался эффективным средством лечения негативных проявлений у пациентов с обострением шизофрении, проявляющимся умеренными или тяжелыми негативными симптомами без преобладания позитивных симптомов [38]. В частности, для обеих доз карипразина по сравнению с плацебо на 6-й неделе лечения оказался значимо выше процент пациентов, которые соответствовали критериям ответа по фактору оценки позитивных симптомов шкалы PANSS (PANSS factor score for negative symptoms – PANSS-FSNS). В состав фактора оценки негативных симптомов входят значения следующих пунктов: уплощение аффекта (N1), эмоциональная отстраненность (N2), недостаточный раппорт (N3), пассивно-апатический социальный уход (N4), недостаток спонтанности и плавности беседы (N6), двигательная заторможенность (G7), активное социальное уклонение (G16) [74]. В отличие от карипразина различия PANSS-FSNS для рисперидона и арипипразола по сравнению с плацебо не соответствовали статистической значимости. Эти результаты свидетельствуют о том, что карипразин эффективен при лечении обострений шизофрении, когда отмечается преобладание умеренных и тяжелых негативных симптомов и без значительного усиления позитивных симптомов. При этом похоже, что влияние карипразина на негативные симптомы, по крайней мере, частично независимо от улучшения позитивных и экстрапирамидных симптомов [38]. Последнее представляется весьма важным, поскольку улучшение негативных симптомов часто бывает вторичным по отношению к эффектам в других психопатологических доменах, что затрудняет выявление эффектов лечения непосредственно первичных негативных симптомов.

Наконец, интерес вызывают данные об эффективности карипразина в отношении ослабления симптомов и восстановления социального функционирования в случаях, когда пациенты прежде многие годы не получали лечения и имели как стойкие позитивные, так и тяжелые негативные проявления шизофрении [38].

Имея меньшую по сравнению с арипипразолом внутреннюю агонистическую активность по отношению к D2-рецептору, карипразин гораздо реже арипипразола вызывает обострение продуктивной психопатологической симптоматики (бреда, галлюцинаций), возбуждение, тревогу или бессонницу в начале терапии [33].

В связи с довольно высокой нейрорецепторной избирательностью, карипразин отличается меньшим, по сравнению с арипипразолом и брекспипразолом, потенциалом вызывания метаболических побочных эффектов, улучшенной переносимостью и безопасностью. В частности, по сравнению с ними он менее склонен вызывать прибавку массы тела, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию или гипергликемию, реже вызывает развитие сахарного диабета 2-го типа или метаболического синдрома. Уровень метаболических побочных эффектов при применении карипразина не отличается от плацебо [57, 65, 68]. Низкая частота метаболических побочных эффектов выгодно отличает препарат от других антипсихотиков второго поколения. Среди экстрапирамидных симптомов при использовании карипразина чаще всего отмечается акатизия, что объясняется механизмом действия препарата [33]. Вместе с тем, повышение вероятности акатизии невелико по сравнению с применением плацебо и оно меньше, чем у арипипразола. Вызванная карипразином акатизия по шкале Барни обычно не бывает тяжелой [65].

В заключение можно сказать, что с учетом доказанной купирующей, противорецидивной активности, имеющихся преимуществ в устранении негативной и когнитивной симптоматики шизофрении, данных об эффективности в резистентных случаях, в сочетании с хорошим профилем безопасности, карипразин может стать хорошим дополнением к уже имеющимся средствам лечения шизофрении и других первичных психотических расстройств. Хорошие перспективы использования данного препарата открываются в связи с полученными данными о его надежным противорецидивным действием, эффективностью при лечении запущенных случаев, а также способностью ослаблять выраженность негативных симптомов. Вместе с тем остается недостаточно изученным влияние карипразина на различные составляющие дефект-синдрома. Интересным может стать изучение характера влияния нового антипсихотика на общие психопатологические синдромы, образующиеся из своеобразных комбинаций позитивных и негативных нарушений в периоды стабилизации различных клинических вариантов шизофрении.