Фармакологические стратегии модуляции аппетита при расстройствах пищевого поведения: нарративный обзор литературы Обложка

34

Аннотация

ВВЕДЕНИЕ: На протяжении последних десятилетий наблюдается значительный рост частоты расстройств пищевого поведения. При лечении расстройств пищевого поведения приоритет обоснованно отдается психосоциальным интервенциям. Вместе с тем хорошо известно, что лекарственные препараты центрального действия способны оказывать существенное влияние на аппетит и потребление пищи.

ЦЕЛЬ: Проанализировать и обобщить имеющиеся нейробиологические данные о механизмах центральной регуляции пищевого поведения для обоснования фармакологических стратегий модуляции аппетита при расстройствах пищевого поведения.

МЕТОДЫ: Авторами выполнен нарративный обзор научной литературы, опубликованной за период с января ٢٠١٣ г. по март ٢٠٢٣ г. в электронных базах данных PubMed и Web of Science. Исследования считались приемлемыми, если они включали данные о нейробиологических механизмах регуляции аппетита, а также результаты клинических исследований препаратов центрального действия при расстройствах пищевого поведения. Релевантные исследования включались в обзор независимо от их дизайна. Для обобщения полученной информации использовался описательный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ: В обзор включено ٥١ исследование. Анализ имеющихся нейробиологических и клинических данных позволил обосновать следующие фармакологические стратегии модуляции аппетита при расстройствах пищевого поведения: серотонинергическая, катехоламинергическая, аминокислотергическая и пептидергическая. Однако недостаточное количество клинических исследований с высоким уровнем доказательности затрудняет внедрение полученных данных в клиническую практику, что особенно актуально для подросткового возраста ввиду практически полного отсутствия рандомизированных контролируемых исследований в этой возрастной популяции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Прогресс в нейробиологическом понимании механизмов центральной регуляции аппетита открывает перспективу разработки новых фармакотерапевтических подходов, направленных на изменение паттернов пищевого поведения. Лечение расстройств пищевого поведения, безусловно, представляет собой гораздо более широкую проблему, не сводимую исключительно к коррекции объема потребляемой пищи. Тем не менее на определенных этапах лечения фармакогенная модуляция аппетита может играть важную роль в ряду комплексных биологических и психосоциальных интервенций. Трансляция нейробиологических данных в клиническую практику требует проведения большого числа клинических исследований для подтверждения долгосрочной эффективности и безопасности фармакотерапевтических подходов и разработки персонализированных алгоритмов лечения различных вариантов расстройств пищевого поведения в разных возрастных популяциях.

Общая информация

Ключевые слова: нарушения пищевого поведения, анорексия, булимия, компульсивное переедание, избирательность аппетита, фармакотерапия, подростковый возраст

Рубрика издания: Обзоры

Тип материала: научная статья

DOI: https://doi.org/10.17816/CP6150

Получена: 13.04.2023

Принята в печать:

Для цитаты: Попов М.Ю., Лепик О.В., Козловский В.Л., Попов Ю.В. Фармакологические стратегии модуляции аппетита при расстройствах пищевого поведения: нарративный обзор литературы Обложка // Consortium Psychiatricum. 2023. Том 4. № 2. С. 79–90. DOI: 10.17816/CP6150

Литература

  1. Wu J, Liu J, Li S, et al. Trends in the prevalence and disability-adjusted life years of eating disorders from 1990 to 2017: results from the Global Burden of Disease Study 2017. Epidemiololgy and Psychiatric Sciences. 2020;29:e191. doi: 10.1017/S2045796020001055.
  2. Treasure J, Claudino AM, Zucker N. Eating disorders. Lancet. 2010;375(9714):583-93. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61748-7.
  3. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5th ed.). Washington, DC, American Psychiatric Association, 2013.
  4. Aigner M, Treasure J, Kaye W, et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry guidelines for the pharmacological treatment of eating disorders. The World Journal of Biological Psychiatry. 2011;12(6):400-443. doi: 10.3109/15622975.2011.602720.
  5. American Psychiatric Association: American Psychiatric Association Practice Guideline for the Treatment of Patients with Eating Disorders (4th ed.). Washington, DC, American Psychiatric Publishing, 2023.
  6. Anderson J. Drugs and appetite. Practitioner. 1974;212(1270 Spec No): 536-544.
  7. Halford JC, Harrold JA, Lawton CL, Blundell JE. Serotonin (5-HT) drugs: effects on appetite expression and use for the treatment of obesity. Current Drug Targets. 2005;6(2):201-13. doi: 10.2174/1389450053174550.
  8. Picciotto MR, Kenny PJ. Mechanisms of nicotine addiction. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2021;11(5):a039610. doi: 10.1101/cshperspect.a039610.
  9. Damiri B, Safarini OA, Nazzal Z, et al. Eating disorders and the use of cognitive enhancers and psychostimulants among university students: a cross-sectional study. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2021;17:1633-1645. doi: 10.2147/NDT.S308598.
  10. Pinder RM, Brogden RN, Sawyer PR, Speight TM, Avery GS. Fenfluramine: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in obesity. Drugs. 1975;10(4):241-323. doi: 10.2165/00003495-197510040-00001.
  11. Nasyrova RF, Sivakova NA, Ivashchenko DV, et al. Pharmacogenetics of antipsychotic-induced metabolic disturbances: state-of-the-art. V.M. Bekhterev Review of Psychiatry and Medical Psychology. 2016;(3):67-80. Russian.
  12. Abrams DI, Guzman M. Cannabis in cancer care. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2015;97(6):575-586. doi: 10.1002/cpt.108.
  13. Schneider E, Higgs S, Dourish CT. Lisdexamfetamine and binge-eating disorder: a systematic review and meta-analysis of the preclinical and clinical data with a focus on mechanism of drug action in treating the disorder. European Neuropsychopharmacology. 2021;53:49-78. doi: 10.1016/j.euroneuro.2021.08.001.
  14. Velazquez A, Apovian CM. Pharmacological management of obesity. Minerva Endocrinology. 2018;43(3):356-366. doi: 10.23736/S0391-1977.17.02654-2.
  15. Hilbert A, Hoek HW, Schmidt R. Evidence-based clinical guidelines for eating disorders: international comparison. Current Opinion in Psychiatry. 2017;30(6):423-437. doi: 10.1097/YCO.0000000000000360.
  16. Barylnik YuB, Filippova NV, Antonova AA, et al. Diagnosis and treatment of eating disorders: multidisciplinary approach. Socialnaja I Klinicheskaja Psihiatrija. 2018;28(1):50-57. Russian.
  17. Bilman E, van Kleef E, van Trijp H. External cues challenging the internal appetite control system – overview and practical implications. Critical Reviews in Food Science and Nutrition. 2017;57(13):2825-2834. doi: 10.1080/10408398.2015.1073140.
  18. Sohn JW. Network of hypothalamic neurons that control appetite. BMB Reports. 2015;48(4):229-233. doi: 10.5483/bmbrep.2015.48.4.272.
  19. Wei Q, Krolewski DM, Moore S, et al. Uneven balance of power between hypothalamic peptidergic neurons in the control of feeding. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2018;115(40):E9489-E9498. doi: 10.1073/pnas.1802237115.
  20. Shah BP, Vong L, Olson DP, et al. MC4R-expressing glutamatergic neurons in the paraventricular hypothalamus regulate feeding and are synaptically connected to the parabrachial nucleus. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2014 Sep 9;111(36):13193-13198. doi: 10.1073/pnas.1407843111.
  21. Zanchi D, Depoorter A, Egloff L, et al. The impact of gut hormones on the neural circuit of appetite and satiety: a systematic review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2017;80:457-475. doi: 10.1016/j.neubiorev.2017.06.013.
  22. Augustine V, Gokce SK, Oka Y. Peripheral and central nutrient sensing underlying appetite regulation. Trends in Neurosciences. 2018;41(8):526-539. doi: 10.1016/j.tins.2018.05.003.
  23. Romanova IV, Derkach KV, Mikhrina AL, et al. The leptin, dopamine and serotonin receptors in hypothalamic POMC-neurons of normal and obese rodents. Neurochemical Research. 2018;43(4):821-837. doi: 10.1007/s11064-018-2485-z.
  24. Kukkonen JP. Orexin/hypocretin signaling. Current Topics in Behavioral Neurosciences. 2017;33:17-50. doi: 10.1007/7854_2016_49.
  25. Clifton PG, Kennett GA. Monoamine receptors in the regulation of feeding behaviour and energy balance. CNS & Neurological Disorders - Drug Targets. 2006;5(3):293-312. doi: 10.2174/187152706777452254.
  26. Romanova IV, Morina IYu, Shpakov AO. Localization of 5-HT2C and 5-HT1B serotonin receptors in orexinergic neurons of the hypothalamic perifornical area of rodents. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2020;56(2):146-152. Russian.
  27. Nonogaki K. The regulatory role of the central and peripheral serotonin network on feeding signals in metabolic diseases. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(3):1600. doi: 10.3390/ijms23031600.
  28. Mukherjee S, Skrede S, Milbank E, et al. Understanding the effects of antipsychotics on appetite control. Frontiers in Nutrition. 2022;8:815456. doi: 10.3389/fnut.2021.815456.
  29. Pruccoli J, Parmeggiani A, Cordelli DM, Lanari M. The role of the noradrenergic system in eating disorders: a systematic review. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(20):11086. doi: 10.3390/ijms222011086.
  30. Smith SM, Meyer M, Trinkley KE. Phentermine/topiramate for the treatment of obesity. Annals of Pharmacotherapy. 2013;47(3):340-349. doi: 10.1345/aph.1R501.
  31. Qu N, He Y, Wang C, et al. A POMC-originated circuit regulates stress-induced hypophagia, depression, and anhedonia. Molecular Psychiatry. 2020;25(5):1006-1021. doi: 10.1038/s41380-019-0506-1.
  32. Baik JH. Dopamine signaling in reward-related behaviors. Frontiers in Neural Circuits. 2013;7:152. doi: 10.3389/fncir.2013.00152.
  33. Leigh SJ, Morris MJ. The role of reward circuitry and food addiction in the obesity epidemic: an update. Biological Psychology. 2018;131:31-42. doi: 10.1016/j.biopsycho.2016.12.013.
  34. Iqbal A, Hamid A, Ahmad SM, Lutfy K. The role of mu opioid receptors in high fat diet-induced reward and potentiation of the rewarding effect of oxycodone. Life (Basel). 2023;13(3):619. doi: 10.3390/life13030619.
  35. Ziauddeen H, Chamberlain SR, Nathan PJ, et al. Effects of the mu-opioid receptor antagonist GSK1521498 on hedonic and consummatory eating behaviour: a proof of mechanism study in binge-eating obese subjects. Molecular Psychiatry. 2013;18(12):1287-1293. doi: 10.1038/mp.2012.154.
  36. Pastor V, Medina JH. Medial prefrontal cortical control of reward- and aversion-based behavioral output: bottom-up modulation. European Journal of Neuroscience. 2021;53(9):3039-3062. doi: 10.1111/ejn.15168.
  37. Moore CF, Panciera JI, Sabino V, Cottone P. Neuropharmacology of compulsive eating. Philosophical Transactions of the Royal Society Lond B: Biological Sciences. 2018;373(1742):20170024. doi: 10.1098/rstb.2017.0024.
  38. Wu J, Zhang L, Zhou X, et al. Efficacy and safety of adjunctive antiseizure medications for Dravet syndrome: a systematic review and network meta-analysis. Frontiers in Pharmacology. 2022;13:980937. doi: 10.3389/fphar.2022.980937.
  39. Pope HG Jr, Hudson JI. Antidepressant drug therapy for bulimia: current status. The Journal of Clinical Psychiatry. 1986;47(7):339-345.
  40. Fluoxetine Bulimia Nervosa Collaborative Study Group. Fluoxetine in the treatment of bulimia nervosa. A multicenter, placebo-controlled, double-blind trial. Archives of General Psychiatry. 1992;49(2):139-147.
  41. Romano SJ, Halmi KA, Sarkar NP, et al. A placebo-controlled study of fluoxetine in continued treatment of bulimia nervosa after successful acute fluoxetine treatment. The American Journal of Psychiatry. 2002;159(1):96-102. doi: 10.1176/appi.ajp.159.1.96.
  42. Fichter MM, Krüger R, Rief W, et al. Fluvoxamine in prevention of relapse in bulimia nervosa: effects on eating-specific psychopathology. Journal of Clinical Psychopharmacology. 1996;16(1):9-18. doi: 10.1097/00004714-199602000-00003.
  43. Guerdjikova AI, McElroy SL, Winstanley EL, et al. Duloxetine in the treatment of binge eating disorder with depressive disorders: a placebo-controlled trial. International Journal of Eating Disorders. 2012;45(2):281-289. doi: 10.1002/eat.20946.
  44. Higgins GA, Fletcher PJ, Shanahan WR. Lorcaserin: a review of its preclinical and clinical pharmacology and therapeutic potential. Pharmacology & Therapeutics. 2020;205:107417. doi: 10.1016/j.pharmthera.2019.107417.
  45. Carli M, Kolachalam S, Longoni B, et al. Atypical antipsychotics and metabolic syndrome: from molecular mechanisms to clinical differences. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(3):238. doi: 10.3390/ph14030238.
  46. Dold M, Aigner M, Klabunde M, et al. Second-generation antipsychotic drugs in anorexia nervosa: a meta-analysis of randomized controlled trials. Psychotherapy and Psychosomatics. 2015;84(2):110-116. doi: 10.1159/000369978.
  47. Han R, Bian Q, Chen H. Effectiveness of olanzapine in the treatment of anorexia nervosa: a systematic review and meta-analysis. Brain and Behavior. 2022;12(2):e2498. doi: 10.1002/brb3.2498.
  48. Baptista-de-Souza D, Tavares LRR, Furuya-da-Cunha EM, et al. Chronic fluoxetine impairs the effects of 5-HT1A and 5-HT2C receptors activation in the PAG and amygdala on antinociception induced by aversive situation in mice. Frontiers in Pharmacology. 2020;11:260. doi: 10.3389/fphar.2020.00260.
  49. Hoogman M, Stolte M, Baas M, Kroesbergen E. Creativity and ADHD: a review of behavioral studies, the effect of psychostimulants and neural underpinnings. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2020;119:66-85. doi: 10.1016/j.neubiorev.2020.09.029.
  50. Hassan SF, Zumut S, Burke PG, et al. Comparison of noradrenaline, dopamine and serotonin in mediating the tachycardic and thermogenic effects of methamphetamine in the ventral medial prefrontal cortex. Neuroscience. 2015;295:209-220. doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.03.
  51. McElroy SL, Hudson JI, Mitchell JE, et al. Efficacy and safety of lisdexamfetamine for treatment of adults with moderate to severe binge-eating disorder: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry. 2015;72(3):235-246. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2014.2162.
  52. McElroy SL, Mitchell JE, Wilfley D, et al. Lisdexamfetamine dimesylate effects on binge eating behaviour and obsessive-compulsive and impulsive features in adults with binge eating disorder. European Eating Disorders Review. 2016;24(3):223-231. doi: 10.1002/erv.2418.
  53. Hudson JI, McElroy SL, Ferreira-Cornwell MC, et al. Efficacy of lisdexamfetamine in adults with moderate to severe binge-eating disorder: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry. 2017;74(9):903-910. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.1889.
  54. Wilfley DE, Crow SJ, Hudson JI, et al. Sibutramine binge eating disorder research group. Efficacy of sibutramine for the treatment of binge eating disorder: a randomized multicenter placebo-controlled double-blind study. The American Journal of Psychiatry. 2008;165(1):51-58. doi: 10.1176/appi.ajp.2007.06121970.
  55. Fanelli D, Weller G, Liu H. New serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors and their anesthetic and analgesic considerations. Neurology International. 2021;13(4):497-509. doi: 10.3390/neurolint13040049.
  56. Carroll FI, Blough BE, Mascarella SW, et al. Bupropion and bupropion analogs as treatments for CNS disorders. Advances in Pharmacology. 2014;69:177-216. doi: 10.1016/B978-0-12-420118-7.00005-6.
  57. Mechler K, Banaschewski T, Hohmann S, Häge A. Evidence-based pharmacological treatment options for ADHD in children and adolescents. Pharmacology & Therapeutics. 2022;230:107940. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107940.
  58. Horne RL, Ferguson JM, Pope HG Jr, et al. Treatment of bulimia with bupropion: a multicenter controlled trial. The Journal of Clinical Psychiatry. 1988;49(7):262-266.
  59. Ruban A, Stoenchev K, Ashrafian H, Teare J. Current treatments for obesity. Clinical Medicine. 2019;19(3):205-212. doi: 10.7861/clinmedicine.19-3-205.
  60. McElroy SL, Guerdjikova A, Kotwal R, et al. Atomoxetine in the treatment of binge-eating disorder: a randomized placebo-controlled trial. The Journal of Clinical Psychiatry. 2007;68(3):390-398. doi: 10.4088/jcp.v68n0306.
  61. Kozlovskii VL, Popov MYu. Biological aspects of treatment resistance in psychiatry and pharmacodynamic approaches to its management. Zhurnal Nevrologii I Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2020;120(10):137-142. doi: 10.17116/jnevro2020120101137. Russian.
  62. Kozlovskii VL, Lepik OV, Popov MYu, Kosterin DN. The role of pharmacogenic factor in the modulation of compliance to treatment. V.M. Bekhterev Review of Psychiatry and Medical Psychology. 2022;56(3):8-12. doi: 10.31363/2313-7053-2022-56-3-8-12. Russian.
  63. McElroy SL, Kotwal R, Hudson JI, et al. Zonisamide in the treatment of binge-eating disorder: an open-label, prospective trial. The Journal of Clinical Psychiatry. 2004;65(1):50-56. doi: 10.4088/jcp.v65n0108.
  64. Ricca V, Castellini G, Lo Sauro C, et al. Zonisamide combined with cognitive behavioral therapy in binge eating disorder: A one-year follow-up study. Psychiatry. 2009;6(11):23-28.
  65. Nourredine M, Jurek L, Auffret M, et al. Efficacy and safety of topiramate in binge eating disorder: a systematic review and meta-analysis. CNS Spectrums. 2021;26(5):459-467. doi: 10.1017/S1092852920001613.
  66. Dhillon S. Phentermine/topiramate: pediatric first approval. Paediatric Drugs. 2022;24(6):715-720. doi: 10.1007/s40272-022-00532-z.
  67. Jordan J, Astrup A, Engeli S, et al. Cardiovascular effects of phentermine and topiramate: a new drug combination for the treatment of obesity. Journal of Hypertension. 2014;32(6):1178-1188. doi: 10.1097/HJH.0000000000000145.
  68. Zanos P, Gould TD. Mechanisms of ketamine action as an antidepressant. Molecular Psychiatry. 2018;23(4):801-811. doi: 10.1038/mp.2017.255.
  69. Corriger A, Pickering G. Ketamine and depression: a narrative review. Drug Design, Development and Therapy. 2019;13:3051-3067. doi: 10.2147/DDDT.S221437.
  70. Ragnhildstveit A, Slayton M, Jackson LK, et al. Ketamine as a novel psychopharmacotherapy for eating disorders: Evidence and future directions. Brain Sciences. 2022;12(3):382. doi: 10.3390/brainsci12030382.
  71. Mitchell JS, Hermens DF, Bennett MR, et al. Ketamine and zinc: treatment of anorexia nervosa via dual NMDA receptor modulation. CNS Drugs. 2023;37(2):159-180. doi: 10.1007/s40263-022-00984-4.
  72. Grilo CM, Lydecker JA, Morgan PT, Gueorguieva R. Naltrexone + bupropion combination for the treatment of binge-eating disorder with obesity: a randomized, controlled pilot study. Clinical Therapeutics. 2021;43(1):112-122.e1. doi: 10.1016/j.clinthera.2020.10.010.
  73. Lu HC, Mackie K. Review of the endocannabinoid system. Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience Neuroimaging. 2021;6(6):607-615. doi: 10.1016/j.bpsc.2020.07.016.
  74. Pataky Z, Gasteyger C, Ziegler O, et al. Efficacy of rimonabant in obese patients with binge eating disorder. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. 2013;121(1):20-26. doi: 10.1055/s-0032-1329957.
  75. Renelli M, Fletcher J, Tupper KW, et al. An exploratory study of experiences with conventional eating disorder treatment and ceremonial ayahuasca for the healing of eating disorders. Eating and Weight Disorders. 2020;25(2):437-444. doi: 10.1007/s40519-018-0619-6.
  76. Spriggs MJ, Douglass HM, Park RJ, et al. Study protocol for “psilocybin as a treatment for anorexia nervosa: a pilot study”. Frontiers in Psychiatry. 2021;12:735523. doi: 10.3389/fpsyt.2021.35523.
  77. Abdel-Magid AF. Antagonists of orexin receptors as potential treatment of sleep disorders, obesity, eating disorders, and other neurological and psychiatric disorders. ACS Mediclinical Chemistry Letters. 2016;7(10):876-877. doi: 10.1021/acsmedchemlett.6b00325.
  78. Dodd S, Carvalho AF, Puri BK, et al. Trace amine-associated receptor 1 (TAAR1): A new drug target for psychiatry? Neuroscience & Biobehavioral Review. 2021;120:537-541. doi: 10.1016/j.neubiorev.2020.09.028.
  79. Moore CF, Sabino V, Cottone P. Trace amine associated receptor 1 (TAAR1) modulation of food reward. Frontiers in Pharmacology. 2018;9:129. doi: 10.3389/fphar.2018.00129.
  80. van den Heuvel LL, Jordaan GP. The psychopharmacological management of eating disorders in children and adolescents. Child and Adolescent Mental Health. 2014;26(2):125-137. doi: 10.2989/17280583.2014.909816.
  81. Patel PK, Leathem LD, Currin DL, Karlsgodt KH. Adolescent neurodevelopment and vulnerability to psychosis. Biological Psychiatry. 2021; 89(2):184-193. doi: 10.1016/j.biopsych.2020.06.028.
  82. Andersen SL, Navalta CP. Altering the course of neurodevelopment: a framework for understanding the enduring effects of psychotropic drugs. International Journal of Developmental Neuroscience. 2004;22(5-6):423-440. doi: 10.1016/j.ijdevneu.2004.06.002.

Информация об авторах

Попов Михаил Юрьевич, доктор медицинских наук, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7905-4583, e-mail: popovmikhail@mail.ru

Лепик Ольга Витальевна, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9516-4427, e-mail: ovlepik@gmail.com

Козловский Владимир Леонидович, доктор медицинских наук, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2972-235X, e-mail: kvl1958@mail.ru

Попов Юрий Васильевич, доктор медицинских наук, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России, Профессор, главный научный сотрудник отделения лечения психических расстройств у подростков и молодых взрослых, Санкт-Петербург, Россия, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1644-8080, e-mail: popov62@yandex.ru

Метрики

Просмотров

Всего: 109
В прошлом месяце: 8
В текущем месяце: 4

Скачиваний

Всего: 34
В прошлом месяце: 1
В текущем месяце: 3