Интерлейкин-6 сыворотки при шизофрении: ассоциация с клиническими и социодемографическими характеристиками

ВВЕДЕНИЕ: В настоящее время при изучении шизофрении большое внимание уделяется роли различных цитокинов, при этом наиболее часто упоминаются изменения уровня интерлейкина-6 (IL-6). Некоторые авторы выдвигали предположения о патогенетической роли IL-6 при шизофрении и целесообразности терапии, направленной на подавление активности IL-6, у определенных категорий пациентов с этим расстройством. Однако до сих пор остается много вопросов о том, являются ли изменения уровня IL-6 при шизофрении первичными, связанными с симптомами, или вызваны терапией, сопутствующими метаболическими нарушениями, курением и другими вторичными факторами.

ЦЕЛЬ: Оценить уровень сывороточного IL-6 у больных шизофренией по сравнению со здоровым контролем, а также изучить его связь с клиническими и социально-демографическими характеристиками.

МЕТОДЫ: Обследовано 125 пациентов с шизофренией и 95 здоровых добровольцев. Оценку IL-6 проводили иммуноферментным анализом. Все пациенты были обследованы с использованием стандартизированных психометрических инструментов. Проанализированы данные медицинских карт о течении заболевания и лечении.

РЕЗУЛЬТАТЫ: Уровень IL-6 был статистически значимо выше у пациентов, чем у здоровых добровольцев (z=2,58; p=0,0099), однако среди мужчин разница между пациентами и добровольцами была незначительна. Выявлены статистически значимые корреляции между уровнем сывороточного IL-6 и выраженностью когнитивных нарушений у пациентов: (слуховой [ρ=−0,31; p=0,00063] и рабочей памяти [ρ=−0,25; p=0,0065], зрительно-моторной координации [ρ=−0,29; p=0,0011], беглости речи [ρ=−0,28; p=0,0019] и проблемно-решающего поведения [ρ=−0,22; p=0,013]), общей тяжестью симптомов шизофрении (PANSS, ρ=0,22; p=0,016), подшкалой продуктивных синдромов PANSS (ρ=0,18; p=0,048), возрастом манифестации (ρ=0,20; p=0,025) и длительности заболевания (ρ=0,18; p=0,043). Уровень IL-6 был самым низким у пациентов, получавших антипсихотики 3 поколения, и самым высоким у получавших антипсихотики 1 поколения (Н=6,36; р=0,042). При этом у пациентов круглосуточного стационара уровень IL-6 был статистически значимо выше, чем у амбулаторных и пациентов дневного стационара (H=18,59; p=0,0001).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Исследование подтвердило ассоциацию уровня IL-6 сыворотки крови с шизофренией, возрастом больных, длительностью заболевания и его более поздним началом, а также рядом клинических характеристик. Учитывая, что IL-6 связан с широким спектром симптомов, плохо контролирующихся антипсихотиками, данный биохимический маркер нуждается в изучении на предмет ассоциации с неблагоприятным течением шизофрении, что требует дальнейших проспективных исследований.

ВВЕДЕНИЕ

Шизофрения в настоящее время рассматривается как хроническое психическое расстройство с многофакторной этиологией и не до конца изученным патогенезом, которое приводит к снижению уровня социального функционирования и ранней потере трудоспособности [1]. Существующие подходы к лечению этого заболевания не являются патогенетическими, весьма ограничены в отношении негативных симптомов и когнитивных нарушений, во многом определяющих повседневное функционирование и трудоспособность пациентов. Учитывая это, усилия по выявлению патофизиологических механизмов шизофрении и разработке новых терапевтических стратегий, способных воздействовать на симптомы, остаются весьма актуальными.

В настоящее время особое внимание при изучении патогенеза шизофрении уделяется нейровоспалительной гипотезе [2] и роли цитокинов. Чаще всего упоминаются изменения уровня интерлейкина-6 (IL-6) — одного из ключевых регуляторов воспалительных и иммунных процессов [3–7]. Некоторые авторы предположили патогенетическую роль IL-6 в развитии шизофрении и пришли к выводу, что терапия, направленная на подавление активности IL-6, может подойти определенным категориям пациентов, страдающих этим расстройством [3, 5].

IL-6 секретируется различными типами иммунных клеток и выступает медиатором в цепи передачи информации при иммуновоспалительном ответе [5]. Уровень IL-6 в сыворотке крови быстро повышается в условиях стресса и модулирует активность иммунной системы: гемопоэз, миграцию нейтрофилов, синтез С-реактивного белка и других веществ [5]. Кроме того, IL-6 может приобретать как провоспалительные, так и противовоспалительные свойства в зависимости от среды. Как нейротрофический фактор IL-6 играет крайне важную роль в дифференцировке олигодендроцитов и регенерации периферических нервов [8], но при определенных условиях он может быть пусковым механизмом возникновения и ускорения прогрессирования различных патологических процессов [9]. Несмотря на активное участие в острой воспалительной реакции, по истечении длительного времени этот цитокин оказывает регенеративные и иммуносупрессивные свойства, направленные на борьбу с воспалением [5]. Избыточная или недостаточная секреция IL-6 может привести к нарушению соотношения определенных иммунных клеток (Th17 и Treg) и привести к развитию аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний. Функциональная дихотомия IL-6 связана с его способностью осуществлять передачу сигнала как посредством классического связывания со специфическими клеточными рецепторами, так и альтернативным путем через внутриклеточные сигнальные молекулы [9]. Существует гипотеза, согласно которой в условиях окислительного стресса одной из причин переключения передачи сигнала с классического на альтернативный путь является нарушение липидно-белковой структуры рецептора IL-6, что в дальнейшем приводит к развитию патологического процесса.

Метаанализ уровней провоспалительных цитокинов у пациентов с шизофренией показал повышение уровня IL-6 наряду с изменениями уровней ряда других маркеров иммунного ответа [3]. Miller и соавт. (2011) при оценке 40 исследований в рамках обширного метаанализа обнаружили, что уровни IL-1β, IL-6 и TGF-β повышались в острой фазе заболевания (как у пациентов с рецидивом шизофрении, так и при первом психотическом эпизоде, ППЭ) и снижались при эффективном лечении [2]. В двух исследованиях из пяти, где оценивалась тяжесть симптомов, уровень IL-6 коррелировал со степенью выраженности проявлений заболевания [2]. Позже другие авторы также продемонстрировали, что уровень IL-6 связан с тяжестью симптомов шизофрении [10]. Высказано предположение, что IL-6 может быть маркером воспаления, зависимым от состояния, который исчезает при угасании симптомов. Но в трех других исследованиях, включенных в метаанализ Miller и соавт. (2011), связь между уровнем IL-6 и тяжестью симптомов не была подтверждена [2]. Результаты, полученные Borovcanin и соавт. (2012) также не подтвердили повышение уровня IL-6 ни во время ППЭ, ни в период рецидива шизофрении [11]. Таким образом дальнейшее изучение роли IL-6 при шизофрении остается актуальным. Кроме того, повышенный уровень IL-6 обнаружен у лиц с высоким риском развития психоза, поэтому, по мнению авторов исследования, этот цитокин можно использовать в качестве маркера в продромальном периоде [12].

В то же время в ряде работ сообщается о повышении уровня IL-6 при хронической форме шизофрении [13]. В некоторых из этих исследований была продемонстрирована значимая положительная корреляция между уровнем IL-6 в периферической крови и длительностью шизофрении [2, 8]. Это позволило сформулировать гипотезу о влиянии терапевтического процесса на секрецию IL-6. Однако в систематическом обзоре и метаанализе 14 исследований, проведенном Upthegrove и соавт. (2014) [14], у пациентов (n=570), ранее не получавших антипсихотические препараты (АП), также наблюдалось повышение уровня IL-6. При этом имеются данные о снижении уровня IL-6 после терапии у пациентов с первым эпизодом шизофрении [15]. Некоторые исследователи после экспериментов in vitro предположили, что при шизофрении цитокины (в том числе IL-6) подавляют активность микроглии, что может частично сопровождать действие некоторых АП [16], в частности клозапина [17–19]. Согласно Khandaker и соавт. (2014), уровни IL-6 (p=0,001) и IL-13 (p=0,004) у пациентов были значительно ниже после лечения антипсихотиками (АП), чем до начала их приема [10]. В метаанализе, проведенном Miller и соавт. (2011) также было продемонстрировано, что повышенный уровень IL-6 при обострении психоза и ППЭ без лечения возвращается к норме после терапии АП [2]. Наконец, еще один недавний метаанализ подтвердил снижение уровня IL-6 в периферической крови в ответ на терапию АП [20]. Таким образом, предположения о повышении уровня IL-6 при шизофрении вследствие лечения АП к настоящему времени не подтверждаются.

Кроме того, согласно отдельным исследованиям, IL-6 может опосредовать развитие метаболического синдрома у больных шизофренией [6]. Dennison и соавт. (2012) продемонстрировали, что при шизофрении повышенные уровни IL-6, в частности, и «провоспалительный фенотип», в целом, тесно связаны с травматическими переживаниями в детском возрасте [21].

Ряд недавних исследований, не связанных с шизофренией, показали, что курение повышает уровень IL-6 [22, 23]. Но у пациентов с шизофренией эта связь не подтверждена. Прямых исследований связи между сывороточным уровнем IL-6 и курением не найдено, хотя во многих публикациях высказываются предположения, что уровень воспалительных цитокинов может быть связан со стрессом, курением и другими факторами образа жизни [5]. В метаанализе, проведенном Goldsmith и соавт. (2016) [13], курение рассматривалось как фактор, потенциально влияющий на уровень цитокинов при шизофрении. Авторы заключают, что из-за большой гетерогенности исследований преждевременно делать однозначные выводы.

В рамках настоящего исследования были протестированы гипотезы о наличии ассоциации между уровнем IL-6 в сыворотке крови и различными типами симптомов шизофрении и другими клиническими характеристиками, такими как время манифестации заболевания, продолжительность заболевания и т.д.; особенностями лечения (поколение АП, эффективность и дозы); индексом массы тела (ИМТ), а также курением, детской травматизацией и демографическими показателями (пол, возраст).

Целью данной работы было сравнить уровень IL-6 в сыворотке крови пациентов с шизофренией и здоровых добровольцев, а также изучить связь уровня IL-6 с клиническими и социально-демографическими характеристиками.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Поперечное наблюдательное исследование.

Правовой и этический контроль за проведением исследования

Исследование было проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Все участники предоставили письменное информированное согласие на участие в исследовании и на обработку персональных данных. Протокол исследования и информированное согласие одобрены локальным этическим комитетом № 1 Приволжского исследовательского медицинского университета (протокол заседания № 15 от 26.10.2020).

Участники

Критерии включения: подтвержденный диагноз шизофрении на основании краткого международного нейропсихиатрического опросника для диагностического и статистического руководства, версия 5 (M.I.N.I. для DSM-5). Общие критерии включения для обеих групп: добровольное согласие на участие в исследовании; отсутствие в анамнезе хронических соматических и неврологических заболеваний, связанных с воспалением, и отсутствие в анамнезе факта применения каких-либо синтетических витаминов, противовоспалительных препаратов или антиоксидантов в течение месяца до включения в исследование.

Критерии исключения из контрольной группы: наличие психических расстройств в анамнезе, консультация психиатра когда-либо на протяжении жизни, а также социальная дезадаптация и злоупотребление психоактивными веществами (за исключением никотина). Критерии исключения для всей исследуемой когорты: отказ от участия в исследовании; наличие в анамнезе тяжелых форм психических расстройств, сопровождающихся измененным сознанием, или расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ (за исключением употребления никотина); тяжелые нестабильные соматические заболевания, которые могут повлиять на процедуры исследования, и хронические соматические и неврологические заболевания, связанные с воспалением.

Средняя длительность заболевания с момента манифестации у пациентов составила 93,4 (119,0) месяца (среднее арифметическое и стандартное отклонение, далее m[σ]) и 34 [15; 155] месяца (медиана и межквартильный диапазон, далее Me [Q1; Q3]). На базе отделения дневного пребывания были обследованы 39 пациентов; 70 — на базе стационарных отделений, 16 пациентов — в период прохождения амбулаторного лечения.

На момент включения в исследование сорок один пациент получал АП первого поколения; 51 — АП второго поколения; 9 — АП третьего поколения; 22 — комбинацию АП первого и второго поколения; и 2 пациента не получали АП.

Исследовательские центры

Для исследования были случайным образом отобраны 125 пациентов с шизофренией и 95 здоровых добровольцев. Все участники — жители Нижегородской области (Европейская часть России). Участников включали в исследование в период с апреля 2019 г. по февраль 2022 г.

Переменные и измерения

Взятие венозной крови производили из локтевой вены строго натощак, в утренние часы. Для проведения биохимических исследований использовалась сыворотка.

Количественное определение IL-6 проводили методом иммуноферментного анализа. Методика основана на трехстадийном «сэндвич-варианте» с применением моно и поликлональных антител к IL-6. На первой стадии анализа исследуемые пробы инкубируются с иммобилизованными моноклональными антителами. Образовавшийся комплекс взаимодействует с поликлональными антителами с биотином к IL-6 человека. На третьей стадии добавляется коньюгат со стрептавидином. Количество связавшегося коньюгата со стрептавидином определяют по интенсивности окрашивания, которая пропорциональна содержанию IL-6 в образце. Измерение оптической плотности проводили спектрофотометрически при длине волны 450 нм, референсная длина волны 620 нм. Расчет концентрации проводился на основании калибровочного графика. Лабораторные исследования проводились на базе Централизованной лаборатории «АВК-Мед».

Пациенты прошли стандартизированное обследование с использованием шкалы оценки позитивных и негативных синдромов (PANSS [24]), шкалы депрессии Калгари у больных шизофренией (CDRS [25]), шкалы оценки ангедонии Снайта-Гамильтона (SHAPS [26]), оценочной шкалы кататонии Буша-Фрэнсиса (BFCRS [27]) и шкалы Краткой оценки когнитивных функций у пациентов с шизофренией (BACS [28]). Уровень социального функционирования оценивали по шкале Личного и социального функционирования (PSP [29]). Оценку побочных эффектов лечения проводили с использованием шкалы для оценки побочных эффектов UKU (версия «UKUSERS-Clin» [30]), экстрапирамидных побочных симптомов (ЭПС) — с использованием специального раздела «UKUSERS-Clin», а также с использованием шкалы Симпсона-Ангуса (SAS [31]), шкалы оценки аномальных непроизвольных движений (AIMS [32]) и шкалы оценки акатизии Барнса (BARS [33]). Для оценки ранних травматических переживаний использовали опросник детской травматизации (CTQ [34]). Информация о полученном лечении, времени манифестации заболевания, уровне образования, употреблении алкоголя и никотина, а также антропометрические данные (включая ИМТ) собирали на основании сведений, самостоятельно предоставленных пациентами, а также на основании анализа медицинской документации.

Процедуры, снижающие риск систематических ошибок

В процессе проведения лабораторного анализа специалистам не был известен статус исследуемой группы и результаты клинической оценки пациентов. Оценку состояния пациентов проводили четыре специально обученных рейтера (врача-психиатра), которые не были ознакомлены с результатами лабораторных исследований.

Статистические методы

Статистический анализ проводился с использованием программы Statistica 6.0. Распределение данных отличалось от нормального (W-тест Шапиро-Уилка). Поэтому в статистическом анализе использовали непараметрические критерии: U-критерий Манна-Уитни (MWU-критерий, Z) для сравнения двух групп и критерий Краскела-Уоллиса (H) для сравнения более двух групп. Данные были представлены в виде медианы и межквартильного размаха (Me [Q1; Q3]), а также в виде среднего значения ± стандартное отклонение (m±σ). Для корреляционного анализа использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена (ρ). Качественные переменные оценивали с использованием таблиц частот (хи-квадрат с поправкой Йетса, χ²). P-значения менее 0,05 считали статистически значимыми.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Социально-демографические характеристики выборки представлены в табл. 1. Поскольку выборки пациентов и здоровых добровольцев статистически различались по возрасту, этот фактор был дополнительно учтен в дальнейших статистических расчетах.

Таблица 1. Демографические характеристики исследуемой когорты

Примечание: значимость уровня различий оценивали с использованием критерия хи-квадрат с поправкой Йетса и U-критерия Манна-Уитни (Z); Me[Q1; Q3] — медиана, межквартильный размах, мин — минимальное значение и макс — максимальное значение; ИМТ — индекс массы тела.

Сравнительный анализ уровня IL-6 у пациентов с шизофренией и у здоровых лиц

Как можно заметить из анализа табл. 2, уровень IL-6 практически в 2 раза выше у пациентов по сравнению с добровольцами, у пациенток-женщин уровень IL-6 значимо выше, чем у здоровых женщин, у мужчин также выше, но не значимо. Различия в уровне IL-6 между мужчинами и женщинами оказались статистически не значимы как во всей исследуемой выборке (Z=–0,056; р=0,95), так и по отдельности среди пациентов (Z=–1,45; р=0,15) и добровольцев (Z=0,85; р=0,39). Отсутствие статистически значимых различий у мужчин, вероятно, связано с меньшим количеством наблюдений в подгруппе здоровых добровольцев.

Таблица 2. Сывороточный уровень IL-6 (пг/мл) в подгруппах исследуемой когорты

Примечание: m (σ) — среднее значение (стандартное отклонение); Me [Q1; Q3] — медиана и межквартильный размах; MWU-критерий — U-критерий Манна-Уитни. Диапазон референтных значений уровней IL-6 в сыворотке крови — 0–10 пг/мл.

У пациентов уровень IL-6 значимо слабо коррелирует с возрастом (ρ=0,21; р=0,016). Однако у здоровых добровольцев такая закономерность не наблюдалась (ρ=0,029; p=0,78). Связи между уровнем IL-6 и ИМТ или массой тела не обнаружено ни среди пациентов (ρ=–0,074; p=0,48 и ρ=–0,11; p=0,26 соответственно), ни среди здоровых добровольцев (ρ=0,17; p=0,10 и ρ=0,16; p=0,12 соответственно). При этом у пациентов, получавших АП второго поколения (которые наиболее выраженно влияют на метаболический профиль), связь между уровнем IL-6 и ИМТ имела тенденцию к слабой отрицательной корреляции: ρ=-0,23; р=0,068.

Связь уровня IL-6 с клиническими характеристиками пациентов представлена в табл. 3.

Таблица 3. Ассоциация уровня IL-6 с клиническими характеристиками пациентов

Примечание: IL-6 — интерлейкин-6; PANSS — шкала оценки позитивных и негативных синдромов шизофрении; PSP — шкала личностного и социального функционирования; SHAPS — шкала оценки ангедонии Снайта-Гамильтона; CDSS — шкала депрессии Калгари у больных шизофренией; UKU — шкала для оценки побочных эффектов UKU (версия «UKUSERS-Clin»); ЭПС — экстрапирамидные побочные симптомы; SAS — шкала Симпсона-Ангуса; AIMS — шкала оценки аномальных непроизвольных движений; BARS — шкалы оценки акатизии Барнс ; BFCRS — оценочная шкала кататонии Буша-Фрэнсиса; BACS — Краткая оценка когнитивных функций у пациентов с шизофренией; Me [Q1; Q3] — медиана и межквартильный размах.

Выявлена статистически значимая связь между уровнями IL-6 и несколькими показателями PANSS: P2 (концептуальная дезорганизация, ρ=0,31; p=0,00044), N5 (нарушения абстрактного мышления, ρ=0,29; p=0,0011), N6 (недостаток спонтанности и плавности беседы, ρ=0,18; р=0,047), G8 (неконтактность, ρ=0,18; р=0,042), G10 (дезориентация, ρ=0,33; р=0,00019), G11 (нарушения внимания, ρ=0,20; p=0,027) и G12 (нарушение критики и сознания болезни, ρ=0,18; p=0,044).

Сравнительный анализ уровня IL-6 в подгруппах пациентов с разными клинико-терапевтическими характеристиками

В табл. 4 представлена сравнительная характеристика уровня IL-6 в сыворотке крови и суточных доз АП у пациентов различных клинических групп, а также показана корреляция между уровнем IL-6 и дозой АП в каждой подгруппе. Было отмечено, что наибольшие дозы АП применялись при параноидном типе шизофрении, непрерывном течении и продолжительности заболевания более пяти лет (не значимо); при этом уровень IL-6 в сыворотке крови был наиболее высоким у пациентов с простой и гебефренической формой шизофрении, продолжительностью заболевания более пяти лет и манифестацией заболевания после 30 лет (статистическая значимость наблюдалась только в случае манифестации заболевания до и после 30 лет). Ни в одной из клинических подгрупп не было выявлено тенденции к корреляции между уровнем IL-6 и суточными дозами АП.

Таблица 4. Уровень IL-6 в сыворотке крови и суточные дозы антипсихотических препаратов у пациентов с различными клиническими характеристиками

Примечание: IL-6 — интерлейкин-6; уровень IL-6 отображается в Me [Q1; Q3] — медиана и межквартильный размах; H — критерий Краскела-Уоллиса; ρ — коэффициент ранговой корреляции Спирмена; Н/П — неприменимо; p — уровень значимости различий; АП — антипсихотический препарат и ХПЭ — хлорпромазиновый эквивалент.

Уровни IL-6 значимо различались у пациентов, получавших антипсихотики разных поколений (табл. 5). По данным парных сравнений различия уровней IL-6 между пациентами, получавшими АП первого и третьего поколения, были статистически значимыми (Z=2,12; р=0,034); между пациентами, получавшими АП первого и второго поколения, различия приближались к уровню статистической значимости (Z=1,87; р=0,061), а между пациентами, получавшими АП второго и третьего поколения, различия были не значимыми (Z=1,24; p=0,22). Селективность (потентность в отношении D2-рецепторов)¹ АП не была связана с уровнями IL-6 (табл. 5). У пациентов, получавших комбинации антипсихотики с разной селективностью, наблюдались самые высокие уровни IL-6. Корректоры экстрапирамидных расстройств (бипериден, амантадин, тригексифенидил) не влияли на уровень IL-6.

Таблица 5. Уровень IL-6 в сыворотке крови у пациентов, получающих различные виды фармакотерапии

Примечание: IL-6 — интерлейкин-6; уровень IL-6 отображается в Me [Q1; Q3] — медиана и межквартильный диапазон; H — критерий Краскела-Уоллиса (в случае сравнения более 2 групп); Z — U-критерий Манна-Уитни (в случае сравнения 2 групп); p — уровень значимости различий; AP — антипсихотический препарат; Н/П — неприменимо.

При сравнительной характеристике пациентов, получающих различные виды психиатрической помощи (табл. 6), было продемонстрировано, что у госпитализированных пациентов уровень IL-6 был существенно выше, чем у пациентов отделения дневного пребывания (Z=4,02; р=0,000057) и у амбулаторных пациентов (Z=2,59; р=0,0097), а существенных различий между пациентами отделения дневного пребывания и амбулаторными пациентами не наблюдалось (Z=0,080; p=0,94).

Таблица 6. Сравнительная характеристика пациентов, получающих различные виды психиатрической помощи

Примечание: IL-6 — интерлейкин-6; данные отображаются в Me [Q1; Q3] — медиана и межквартильный размах; H — критерий Краскела-Уоллиса; p — уровень значимости различий; PANSS — шкала оценки позитивных и негативных синдромов шизофрении; АП — антипсихотический препарат; ХПЭ — хлорпромазиновый эквивалент; BACS — краткая оценка когнитивных функций у пациентов с шизофренией; χ² — критерий хи-квадрат для таблиц сопряженности.

Госпитализированные пациенты чаще получали АП первого поколения (ни один из пациентов не получал АП третьего поколения, и только 25 пациентов из 69 получали АП второго поколения). Пациенты, получавшие АП третьего поколения, были моложе пациентов, получавших АП первого поколения (Z=2,02; p=0,044), и их чаще лечили амбулаторно и в отделениях дневного пребывания. Таким образом, вполне вероятно, что более низкий уровень IL-6 у пациентов, получавших АП третьего поколения (n=10), связан не с применяемым лечением, а с более молодым возрастом и менее выраженной тяжестью заболевания. Различий в уровнях IL-6 между пациентами, которые получали АП первого и второго поколения в стационарных условиях, не выявлено (Z=0,77; p=0,44). В подгруппе стационарных пациентов была подтверждена связь между возрастом и уровнем IL-6 (n=69): ρ=0,36; и р=0,0018. Однако в объединенной подгруппе амбулаторных пациентов (n=17) и пациентов из отделений дневного пребывания (n=39) корреляция между уровнем IL-6 и возрастом практически не наблюдалась: ρ=-0,066; р=0,63.

Никотиновая зависимость и уровни IL-6 у участников исследования

У пациентов с никотиновой зависимостью уровни IL-6 не отличались от уровней IL-6 у других пациентов (Z=0,16; p=0,88) и тенденции к различиям не наблюдалась (у пациентов с никотиновой зависимостью средние уровни IL-6 были ниже, чем у некурящих пациентов). Во всей исследуемой выборке уровни IL-6 также не различались у лиц с никотиновой зависимостью и без нее (Z=0,19; p=0,84).

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведенного исследования показали статистически значимо более высокие уровни IL-6 в сыворотке крови у пациентов с шизофренией по сравнению со здоровыми добровольцами. Полученные результаты согласуются с ранее опубликованными данными [3–7].

Данные о связи уровня IL-6 в сыворотке крови с большинством изученных сфер когнитивных функций, а также с общей психопатологией и общими баллами по шкале PANSS, указывают на то, что этот биохимический маркер может быть отражением тяжести течения шизофрении, социальной дезадаптации, а также потери трудоспособности (вследствие когнитивных нарушений). Эта гипотеза дополнительно подтверждается специфическим профилем симптомов PANSS, которые демонстрируют значимую корреляцию с уровнями IL-6 в сыворотке крови (N5 — нарушения абстрактного мышления, P2 — концептуальная дезорганизация, N6 — недостаток спонтанности и плавности беседы, G8 — неконтактность, G10 — дезориентация, G11 — нарушения внимания, G12 — нарушение критики и осознания болезни). Полученные данные соответствуют ранее опубликованным результатам исследований. В метаанализе, проведенном Miller и соавт. (2011), в двух из пяти исследований была продемонстрирована корреляция между уровнем IL-6 и тяжестью симптомов [2]. Khandaker и соавт. (2014) [10] также продемонстрировали, что уровень IL-6 связан с тяжестью симптомов шизофрении. Таким образом, результаты, полученные в данном исследовании, согласуются с гипотезой о том, что IL-6 является маркером воспаления, зависимым от состояния. Кроме того, получены данные о тесной связи между уровнем IL-6 в сыворотке крови и когнитивными функциями у пациентов с шизофренией. Эти данные согласуются с результатами недавно опубликованного метаанализа связи провоспалительных цитокинов (включая IL-6) со снижением когнитивных функций при шизофрении [35]. Таким образом, гетерогенность клинических проявлений шизофрении может быть связана с иммунологической гетерогенностью, что находит косвенное подтверждение в выявленных в данном исследовании корреляциях. Это позволяет рассматривать пациентов с наиболее выраженными симптомами шизофрении, особенно с выраженными когнитивными симптомами, в качестве кандидатов для таргетной диагностики иммуно-воспалительных маркеров и персонифицированной коррекции иммуно-воспалительных нарушений, что требует дальнейшего изучения в ходе продольных исследований.

Только у пациентов, но не у здоровых добровольцев, наблюдается слабая положительная корреляция между уровнем IL-6 и возрастом. Корреляция уровня цитокинов с продолжительностью заболевания у пациентов согласуется с результатами других исследований, в которых наблюдалась значимая положительная корреляция между уровнем IL-6 в периферической крови и длительностью шизофрении [2, 8]. Связь уровня IL-6 с продолжительностью заболевания может свидетельствовать об увеличении роли иммунного ответа с течением заболевания, что не исключает второстепенной роли этого патогенетического процесса по отношению к другим патогенетическим механизмам, изучаемым при шизофрении. Кроме того, у пациентов с более длительным течением заболевания гипотетически могла наблюдаться манифестация шизофрении в более молодом возрасте и, следовательно, у этих пациентов тяжесть симптомов могла быть более выраженная. Однако это противоречит нашим данным, указывающим на прямую корреляцию между уровнем IL-6 и возрастом на момент манифестации заболевания. Это несоответствие может быть связано с тем, что в подгруппе пациентов с манифестацией заболевания в более позднем возрасте наблюдалась более поздняя регистрация некоторых пациентов в системе психиатрической помощи и более длительный период психоза, остававшегося без лечения.

В доступной литературе не удалось найти публикаций, посвященных связи IL-6 и других иммуновоспалительных маркеров с манифестацией шизофрении в более позднем возрасте. Однако в некоторых публикациях обнаруживаются указания на то, что психозы с поздним началом часто являются вторичными (до 60% случаев) и требуют более тщательной дифференциальной диагностики и исключения соматогенных причин психоза, таких, как влияние аутоиммунных нарушений [36, 37].

Выявленные более выраженные различия в уровне IL-6 между пациентками и добровольцами женского пола по сравнению с пациентами и добровольцами мужского пола согласуются с данными о более высокой заболеваемости аутоиммунным энцефалитом у женщин [38]. Анти-NMDA-рецепторный энцефалит может фенотипически проявляться как симптоматический психоз, соответствующий диагностическим критериям шизофрении; согласно систематическому обзору, проведенному Al-Diwani и соавт. (2019), 32% случаев энцефалита, вызванного NMDAR-антителами, связаны с тератомой яичника [38, 39]. Таким образом, гендерные различия в иммуновоспалительных нарушениях при шизофрении могут представлять интерес для дальнейшего изучения.

В данной работе не подтверждена связь между уровнем IL-6 в сыворотке крови и курением, выявленная в пилотном исследовании [40]. Также в данной работе не была подтверждена связь между уровнями IL-6 и разными подтипами ЭПС, наблюдаемая в проведенном нами ранее пилотном исследовании [40].

Особое внимание следует обратить на различия в уровнях IL-6 у пациентов, получающих антипсихотические препараты разных поколений. У пациентов, получавших АП первого поколения, а также комбинации АП разных поколений, наблюдался статистически значимо более высокий уровень IL-6 (табл. 5). Однако, согласно данным табл. 6, поскольку стационарные пациенты получали АП первого поколения значительно чаще, у них наблюдались и более выраженные симптомы, связанные с высоким уровнем IL-6. В то же время внутри подгруппы стационарных пациентов различий по уровню IL-6 между пациентами, получавшими АП первого и второго поколения, не выявлено. Кроме того, не наблюдалось никакой связи между уровнями IL-6 и дозами АП в ХПЭ. Это позволяет предположить, что применяемая терапия не оказывает значимого влияния на уровень IL-6 в сыворотке крови. Последний более тесно связан с симптомами заболевания и когнитивными функциями. Это согласуется с данными, полученными ранее другими исследователями [2, 10, 14, 15].

Fang и соавт. (2019) получили данные о связи между уровнем IL-6 и метаболическим синдромом у пациентов, получавших АП второго поколения [6]. По их мнению, эта связь может быть обусловлена тем, что АП второго поколения активируют провоспалительные молекулярные механизмы, участвующие в патогенезе метаболического синдрома. Эта гипотеза также не нашла подтверждения в нашем исследовании. Отмечалась тенденция к слабой отрицательной корреляции между уровнем IL-6 и ИМТ у пациентов, получавших АП второго поколения. Это может быть связано с использованием разных препаратов из группы АП второго поколения, что требует дополнительного анализа. У пациентов в нашей выборке, получавших препараты, наиболее значимо влияющие на ИМТ (клозапин n=11, оланзапин n=18), был зарегистрирован более низкий ИМТ и уровень IL-6, чем у других пациентов (не значимо). Это может быть связано с непродолжительным периодом применения этих препаратов (что не оценивалось в рамках данной работы), а также с персонализированным подбором терапии (с учетом исходных данных об ИМТ и исключения применения клозапина и оланзапина у пациентов из группы риска с исходно высоким ИМТ). Учитывая, что уровень IL-6 у пациентов, получавших клозапин, был ниже, чем у других пациентов в нашей выборке (не значимо), что соответствует данным литературы [15–17], а также учитывая данные большого количества исследований, указывающих на снижение уровня IL-6 на фоне применения АП [2, 10] требуется дальнейшее изучение влияния АП на иммуновоспалительный профиль.

Сильные стороны и ограничения исследования

Сильные стороны исследования: Глубокое фенотипирование пациентов проводилось с использованием стандартизированных валидированных психометрических инструментов, в процессе проведения лабораторных исследований специалистам не был известен статус исследуемой группы, а в ходе проведения клинического осмотра специалисты не были ознакомлены с результатами лабораторных исследований.

Ограничения исследования: Поперечный дизайн исследования не позволяет сделать выводы о наличии причинно-следственной связи между уровнем IL-6 и клиническими характеристиками. Мы не анализировали продолжительность применения АП пациентами до проведения нами оценки их состояния, что могло помешать выявлению влияния АП на уровень IL-6.

Тяжесть симптомов шизофрении, особенно выраженность когнитивных нарушений, поздняя манифестация заболевания и женский пол могут служить показаниями для таргетной диагностики и персонализированному подходу к коррекции нарушений, вызванных иммунно-воспалительными процессами. Наличие этих факторов также требует проведения тщательной дифференциальной диагностики и исключения соматогенных причин психоза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты данного исследования подтвердили наличие связи между уровнем IL-6 в сыворотке крови и шизофренией, возрастом пациента, продолжительностью заболевания и более поздней манифестацией заболевания, а также между уровнем IL-6 и рядом клинических характеристик заболевания (когнитивные нарушения, тяжесть симптомов по шкале общей психопатологии PANSS, а также общий балл по шкале PANSS). Учитывая, что IL-6 связан с широким спектром симптомов, которые плохо контролируются АП и влияют на повседневную деятельность пациентов, необходимо учитывать связь этого биохимического маркера с неблагоприятным течением шизофрении, что требует проведения дальнейших проспективных исследований. Полученные результаты указывают на актуальность дальнейшего изучения маркеров воспаления у пациентов с шизофренией с целью оценки их каузальности в патогенезе заболевания.

¹ Галоперидол, рисперидон, арипипразол, карипразин, зуклопентиксол были включены в группу высокопотентных АП; оланзапин, трифлуоперазин, перфеназин — в группу умереннопотентных АП; клозапин и кветиапин — в группу низкопотентных АП; другие АП пациентам исследуемой выборки не назначались.

1. Tandon R, Gaebel W, Barch DM et al. Definition and description of schizophrenia in the DSM-5. Schizophr Res. 2013;150(1):3–10. doi: 10.1016/j.schres.2013.05.028.
2. Miller BJ, Buckley P, Seabolt W et al. Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol Psychiatry. 2011;70(7):663–71. doi: 10.1016/j.biopsych.2011.04.013.
3. Potvin S, Stip E, Sepehry AA et al. Inflammatory cytokine alterations in schizophrenia: a systematic quantitative review. Biol Psychiatry. 2008;63(8):801–8. doi: 10.1016/j.biopsych.2007.09.024.
4. Na KS, Jung HY, Kim YK. The role of pro-inflammatory cytokines in the neuroinflammation and neurogenesis of schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2014;48:277–86. doi: 10.1016/j.pnpbp.2012.10.022.
5. Borovcanin MM, Jovanovic I, Radosavljevic G et al. Interleukin-6 in Schizophrenia-Is There a Therapeutic Relevance? Front Psychiatry. 2017;8:221. doi: 10.3389/fpsyt.2017.00221.
6. Fang X, Wang Y, Chen Y et al. Association between IL-6 and metabolic syndrome in schizophrenia patients treated with second-generation antipsychotics. Neuropsychiatr Dis Treat. 2019;15:2161-2170. doi: 10.2147/NDT.S202159.
7. Zhou X, Tian B, Han HB. Serum interleukin-6 in schizophrenia: A system review and meta-analysis. Cytokine. 2021;141:155441. doi: 10.1016/j.cyto.2021.155441.
8. Rothaug M, Becker-Pauly C, Rose-John S. The role of interleukin-6 signaling in nervous tissue. Biochim Biophys Acta. 2016;1863(6 Pt A):1218–27. doi: 10.1016/j.bbamcr.2016.03.018.
9. García-Juárez M, Camacho-Morales A. Defining the Role of Anti- and Pro-inflammatory Outcomes of Interleukin-6 in Mental Health. Neuroscience. 2022;492:32–46. doi: 10.1016/j.neuroscience.2022.03.020.
10. Khandaker GM, Pearson RM, Zammit S et al. Association of serum interleukin 6 and C-reactive protein in childhood with depression and psychosis in young adult life: a population-based longitudinal study. JAMA Psychiatry. 2014;71(10):1121–8. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2014.1332.
11. Borovcanin M, Jovanovic I, Radosavljevic G et al. Elevated serum level of type-2 cytokine and low IL-17 in first episode psychosis and schizophrenia in relapse. J Psychiatr Res. 2012;46(11):1421–6. doi: 10.1016/j.jpsychires.2012.08.016.
12. Stojanovic A, Martorell L, Montalvo I et al. Increased serum interleukin-6 levels in early stages of psychosis: associations with at-risk mental states and the severity of psychotic symptoms. Psychoneuroendocrinology. 2014;41:23–32. doi: 10.1016/j.psyneuen.2013.12.005.
13. Goldsmith DR, Rapaport MH, Miller BJ. A meta-analysis of blood cytokine network alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder and depression. Mol Psychiatry. 2016;21(12):1696–709. doi: 10.1038/mp.2016.3.
14. Upthegrove R, Manzanares-Teson N, Barnes NM. Cytokine function in medication-naive first episode psychosis: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Res. 2014;155(1-3):101–8. doi: 10.1016/j.schres.2014.03.005.
15. Capuzzi E, Bartoli F, Crocamo C et al. Acute variations of cytokine levels after antipsychotic treatment in drug-naïve subjects with a first-episode psychosis: A meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2017;77:122–8. doi: 10.1016/j.neubiorev.2017.03.003.
16. Bian Q, Kato T, Monji A et al. The effect of atypical antipsychotics, perospirone, ziprasidone and quetiapine on microglial activation induced by interferon-gamma. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32(1):42–8. doi: 10.1016/j.pnpbp.2007.06.031.
17. Røge R, Møller BK, Andersen CR et al. Immunomodulatory effects of clozapine and their clinical implications: what have we learned so far? Schizophr Res. 2012;140(1-3):204–13. doi: 10.1016/j.schres.2012.06.020.
18. Kluge M, Schuld A, Schacht A et al. Effects of clozapine and olanzapine on cytokine systems are closely linked to weight gain and drug-induced fever. Psychoneuroendocrinology. 2009;34(1):118–28. doi: 10.1016/j.psyneuen.2008.08.016.
19. Löffler S, Löffler-Ensgraber M, Fehsel K, Klimke A. Clozapine therapy raises serum concentrations of high sensitive C-reactive protein in schizophrenic patients. Int Clin Psychopharmacol. 2010;25(2):101–6. doi: 10.1097/YIC.0b013e32833643fd.
20. Marcinowicz P, Więdłocha M, Zborowska N et al. A Meta-Analysis of the Influence of Antipsychotics on Cytokines Levels in First Episode Psychosis. J Clin Med. 2021;10(11):2488. doi: 10.3390/jcm10112488.
21. Dennison U, McKernan D, Cryan J, Dinan T. Schizophrenia patients with a history of childhood trauma have a pro-inflammatory phenotype. Psychol Med. 2012;42(9):1865–71. doi: 10.1017/S0033291712000074.
22. Aldaham S, Foote JA, Chow HH, Hakim IA. Smoking Status Effect on Inflammatory Markers in a Randomized Trial of Current and Former Heavy Smokers. Int J Inflam. 2015;2015:439396. doi: 10.1155/2015/439396.
23. Jamil A, Rashid A, Naveed AK, Asim M. Effect of smoking on interleukin-6 and correlation between IL-6 and serum amyloid a-low density lipoprotein in smokers. J Postgrad Med Institute. 2017;31(4). Available from: https://jpmi.org.pk/index.php/jpmi/article/view/2098
24. Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr Bull. 1987;13(2):261–76. doi: 10.1093/schbul/13.2.261.
25. Addington D, Addington J, Maticka-Tyndale E. Assessing depression in schizophrenia: the Calgary Depression Scale. Br J Psychiatry Suppl. 1993;(22):39–44.
26. Snaith RP, Hamilton M, Morley S et al. A scale for the assessment of hedonic tone the Snaith-Hamilton Pleasure Scale. Br J Psychiatry. 1995;167(1):99–103. doi: 10.1192/bjp.167.1.99.
27. Bush G, Fink M, Petrides G et al. Catatonia. I. Rating scale and standardized examination. Acta Psychiatr Scand. 1996;93(2):129–36. doi: 10.1111/j.1600-0447.1996.tb09814.x.
28. Keefe RS, Harvey PD, Goldberg TE et al. Norms and standardization of the Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS). Schizophr Res. 2008;102(1-3):108–15. doi: 10.1016/j.schres.2008.03.024.
29. Morosini PL, Magliano L, Brambilla L et al. Development, reliability and acceptability of a new version of the DSM-IV Social and Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS) to assess routine social functioning. Acta Psychiatr Scand. 2000;101(4):323–9.
30. Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P et al. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in neuroleptic-treated patients. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1987;334:1–100. doi: 10.1111/j.1600-0447.1987.tb10566.x.
31. Simpson GM, Angus JW. A rating scale for extrapyramidal side effects. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1970;212:11–9. doi: 10.1111/j.1600-0447.1970.tb02066.x.
32. Lane RD, Glazer WM, Hansen TE et al. Assessment of tardive dyskinesia using the Abnormal Involuntary Movement Scale. J Nerv Ment Dis. 1985;173(6):353–7. doi: 10.1097/00005053-198506000-00005.
33. Barnes TR. A rating scale for drug-induced akathisia. Br J Psychiatry. 1989;154:672–6. doi: 10.1192/bjp.154.5.672.
34. Bernstein DP, Stein JA, Newcomb MD et al. Development and validation of a brief screening version of the Childhood Trauma Questionnaire. Child Abuse Negl. 2003;27(2):169–90. doi: 10.1016/s0145-2134(02)00541-0.
35. Patlola SR, Donohoe G, McKernan DP. The relationship between inflammatory biomarkers and cognitive dysfunction in patients with schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2023;121:110668. doi: 10.1016/j.pnpbp.2022.110668
36. Kim K, Jeon HJ, Myung W et al. Clinical Approaches to Late-Onset Psychosis. J Pers Med. 2022;12(3):381. doi: 10.3390/jpm12030381.
37. Tampi RR, Young J, Hoq R et al. Psychotic disorders in late life: a narrative review. Ther Adv Psychopharmacol. 2019;9:2045125319882798. doi: 10.1177/2045125319882798.
38. Al-Diwani A, Handel A, Townsend L et al. The psychopathology of NMDAR-antibody encephalitis in adults: a systematic review and phenotypic analysis of individual patient data. Lancet Psychiatry. 2019;6(3):235–246. doi: 10.1016/S2215-0366(19)30001-X.
39. Luo Y, Li J, Jiang F et al. Autoimmune Encephalitis With Psychotic Manifestations and Cognitive Impairment Presenting as Schizophrenia: Case Report and Literature Review. Front Psychiatry. 2022;13:827138. doi: 10.3389/fpsyt.2022.827138.
40. Zhilyaeva TV, Piatoikina AS, Rukavishnikov GV, Mazo GE. Interleukin-6 in schizophrenia is associated with negative symptoms, side effects of therapy and smoking: results of a pilot study. V.M. Bekhterev review of psychiatry and medical psychology. 2022;56(2):47–55. doi: 10.31363/2313-7053-2022-56-2-47-55. Russian
41. Kapelski P, Skibinska M, Maciukiewicz M et al. Family-based association study of interleukin 6 (IL6) and its receptor (IL6R) functional polymorphisms in schizophrenia in the Polish population. J Neuroimmunol. 2015;285:62–7. doi: 10.1016/j.jneuroim.2014.09.019.
42. Paul-Samojedny M, Owczarek A, Kowalczyk M et al. Association of interleukin 2 (IL-2), interleukin 6 (IL-6), and TNF-alpha (TNFα) gene polymorphisms with paranoid schizophrenia in a Polish population. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2013;25(1):72–82. doi: 10.1176/appi.neuropsych.12020021.
43. Zakharyan R, Petrek M, Arakelyan A et al. Interleukin-6 promoter polymorphism and plasma levels in patients with schizophrenia. Tissue Antigens.2012;80(2):136-42. doi: 10.1111/j.1399-0039.2012.01886.x.