Современные представления о генетических маркерах посттравматического стрессового расстройства

630

Аннотация

В статье приводится обобщение эмпирических исследований, посвященных проблеме генетической предрасположенности к посттравматическому стрессовому расстройству. Показано, что развитие некоторых симптомов посттравматического стрессового расстройства обусловливается нейробиологическими механизмами, функционирование которых зависит от экспрессии конкретных генов. Различия в эффективности применения тех или иных видов психотерапевтической помощи также могут быть связаны с влиянием генетических факторов. Представлен обзор наиболее релевантных закономерностей: влияние генов нейротрофического фактора мозга (BDNF), генов серотонинергической (SLC6A4, SLC6A3), дофаминергической (DRD2, COMT), гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (FKBP5, ADCYAP1) систем на проявление симптомов посттравматического стрессового расстройства. На основании результатов исследований по полногеномному поиску ассоциаций делаются предположения о роли генов (RORA, NLGN1, TLL-1, PARK2, PODXL, SH3RF3, ZDHHC14) в патофизиологии посттравматического стрессового расстройства. Рассматривается вопрос о применимости генетического тестирования для усовершенствования диагностики и разработки персонализированной стратегии клинико-психологического вмешательства.

Общая информация

Ключевые слова: пост-травматическое стрессовое расстройство (ПТСР), психологическая травма, психологическая устойчивость, геном, однонуклеотидный полиморфизм

Рубрика издания: Теоретические исследования

Тип материала: научная статья

DOI: https://doi.org/10.17759/cpse.2021100104

Финансирование. Исследование выполнено в рамках гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых ученых — кандидатов наук. Название проекта: «Генетические и поведенческие корреляты психологической устойчивости при психологических травмах» (МК-1199.2020.6)

Для цитаты: Фаустова А.Г. Современные представления о генетических маркерах посттравматического стрессового расстройства [Электронный ресурс] // Клиническая и специальная психология. 2021. Том 10. № 1. С. 61–79. DOI: 10.17759/cpse.2021100104

Полный текст

 
 

Введение

По данным опроса, проведенного Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2013 году, более 10% респондентов из 21 страны мира стали свидетелями насилия или сами подверглись межличностному насилию, стали жертвами дорожно­транспортных происшествий, участвовали в военных действиях или пережили причинение вреда своим близким [37]. Согласно результатам того же исследования, до 3,6% мировой популяции страдают от симптомов посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). В 2017 году были опубликованы обновленные статистические данные о распространенности психологических травм и частоте встречаемости ПТСР, базирующиеся на отчетах ВОЗ [20]. В опросах серии «World Mental Health» приняли участие 68 894 человека из 24 стран мира. Обнаружилось, что 70,4% респондентов пережили те или иные психотравмирующие события, при этом средняя частота психологической травматизации составила примерно 3,2 психологических травмы на человека.

По разным оценкам, только 5-10% пострадавших после психотравмирующих обстоятельств будут демонстрировать симптомы ПТСР [11; 40]. Риск формирования ПТСР определяется следующими факторами: характером психотравмирующего воздействия, отсутствием качественной социальной поддержки, наличием в анамнезе других психических заболеваний. Одним из закономерных объяснений, почему ПТСР развивается далеко не у всех пострадавших, может стать генетическая предрасположенность. Предварительные данные близнецовых исследований показывают, что наследуемость склонности к ПТСР может составлять 30-50% [8; 10; 30]. C 1991 года было опубликовано более сотни исследований генетических маркеров ПТСР. Несмотря на явный интерес научной общественности к этой проблеме, молекулярно-генетическая архитектура ПТСР до сих пор остается слабо изученной.

Понимание генетических, нейробиологических коррелятов ПТСР и их своевременная оценка способны помочь специалисту при разработке персонализированной стратегии преодоления симптомов.

Исследования генов-кандидатов

Под ПТСР принято понимать комплекс преимущественно психопатологических симптомов, возникающих в результате воздействия на индивида угрожающего или ужасающего события. Психологическая травма, независимо от генеза, переживается на биохимическом, психофизиологическом, эмоциональном, когнитивном, личностном, микро-и макросоциальном уровнях [4; 7].

Деструктивный потенциал психологической травмы в определенной степени зависит от личностной значимости происходящего для субъекта, индивидуального репертуара психологических защит и стратегий совладания, психологической устойчивости. Количество и субъективная оценка интенсивности влияния на индивида психотравмирующих событий показывают значимую взаимосвязь с уровнем выраженности симптомов ПТСР [6].

Классификационные системы DSM-5 и МКБ-11 (последняя вступит в силу с 2022 года) сопоставимы между собой при выделении ключевых групп симптомов ПТСР [9; 38]:

-    симптомы интрузии — повторные непроизвольные и навязчивые переживания психотравмирующего события; диссоциативные эпизоды; повторяющиеся сновидения, содержание которых связано с пережитой психологической травмой;

-    симптомы избегания — попытки или устойчивое избегание различных стимулов, ассоциированных с конкретным психотравмирующим событием;

-    выраженные изменения в процессах возбуждения и торможения и в механизмах реактивности, начавшиеся или усугубившиеся после психологической травмы; выраженная реакция на испуг; повышенная бдительность; тревожность; импульсивное и/или аутоагрессивное поведение.

Значимым для диагностики является уточнение, что указанные симптомы должны сохраняться на протяжении как минимум нескольких недель, вызывать значительные нарушения в личностном и социальном функционировании [9; 38]. Некоторые проявления ПТСР обусловлены действием нейробиологических механизмов, активация которых связана с экспрессией определенных генов.

В большинстве известных к настоящему моменту исследований генетических маркеров ПТСР их авторы использовали подход, ориентированный на поиск генов-кандидатов. При этом в таких работах могут оцениваться как основные эффекты экспрессии генов, так и взаимодействия со средовыми переменными — в ген-средовых дизайнах [30]. Исследование сводится к детекции однонуклеотидных полиморфизмов тех генов, которые представляют особый интерес, например, с помощью метода полимеразной цепной реакции. При таком подходе выбор конкретных генов для целенаправленного применения молекулярно-генетических методов обусловлен существующими данными о патофизиологии ПТСР. В отношении ПТСР на данный момент обнаружены полиморфизмы в 52 генах, что позволяет охарактеризовать природу этого синдрома как полигенную [8; 10; 30]. Однако многие выявленные маркеры не являются специфическими. Наиболее верифицируемыми генами-кандидатами здесь являются гены, участвующие в регуляции серотонинергической, дофаминергической, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем, нейротрофического фактора мозга.

Исследование генов серотонинергической системы. Функциональные характеристики серотонинергической системы пристально изучаются в связи с тем, что она играет особую роль в регуляции настроения, контроле цикла «сон-бодрствование» и управлении антиноцицептивной системой. Наибольшая концентрация серотонина обнаружена в гипоталамусе и среднем мозге, причем в сером веществе она в два раза выше, чем в белом веществе. Нарушения серотонинергической медиации могут приводить к формированию симптомов депрессии и повышенной тревожности, расстройствам сна, что является значимым в контексте патофизиологии ПТСР [3].

Наиболее часто описывается однонуклеотидный полиморфизм 5-HTTLPR гена транспортера серотонина SLC6A4    [17;      28]. S-аллель данного гена провоцирует

снижение его экспрессии, что способно привести к изменению медиаторных функций серотонина. Носители S-аллеля (гомозиготы) могут быть особенно восприимчивы к воздействию на них психотравмирующих обстоятельств, демонстрируют выраженную психофизиологическую реакцию на стресс [10]. В некоторых метаанализах подчеркивается отсутствие непосредственной ассоциации полиморфизма 5-HTTLPR с риском возникновения ПТСР, но обозначена важность рассмотрения ген-средовых корреляций с уровнем субъективной вовлеченности в психотравмирующую ситуацию [10; 30].

Исследование генов дофаминергической системы. Дофаминергическая медиация является критически важной для обеспечения мотивационной регуляции и функционирования познавательных процессов, адаптации к экстремальным и кризисным ситуациям. Дофаминергической системе принадлежит ключевая роль в формировании эмоциональных реакций, прежде всего, страха. Наибольшее количество рецепторов к дофамину сосредоточено в гипоталамусе, хвостатом ядре, скорлупе, среднем мозге (особенно в нейронах черной субстанции). Такие симптомы ПТСР, как повышенная бдительность, нарушения сна, возбудимость, могут быть обусловлены нарушением метаболизма дофамина [5].

В ряде исследований, посвященных генам дофаминергической системы, были обозначены убедительные доказательства в пользу связи полиморфизма rs1800947 гена DRD2 и полиморфизмов гена SLC6A3 (ранее обозначенный как DAT1) с высоким риском развития ПТСР [24; 34].

Наличие полиморфизма rs4680 гена COMT приводит к значительному снижению активности энзима катехол-О-метилтрансферазы, вовлеченного в метаболизм моноаминергической системы. Обнаружены ассоциация между аллелем Met158 и снижением способности к сдерживанию страха, а также ген-средовые корреляции аллеля Met158 с восприимчивостью субъекта к психотравмирующим обстоятельствам [10;     33]. Так, индивиды с генотипом Met-Met демонстрируют в исследовании

неспособность подавить страх, что может быть проявлением повышенного метилирования промоторного региона гена СОМТ. В других исследованиях значимых результатов для полиморфизма Val158Met гена СОМТ не было обнаружено [24].

Исследования генов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Научные разработки в данном направлении являются одними из самых многообещающих, поскольку именно гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система обеспечивает ответ организма в ситуации переживания психотравмирующего события [2]. Нарушения гормонального баланса могут стать причиной возникновения таких симптомов ПТСР, как выраженная реакция на испуг, повышенная бдительность, невозможность расслабиться.

Одним из генов-кандидатов здесь выступает ген FKBP5, кодирующий FK-506-связывающий протеин и управляющий деятельностью глюкокортикоидных рецепторов. Наличие полиморфизмов этого гена (rs9296158, rs3800373, rs1360780, rs9470080) ассоциировано с повышением чувствительности глюкокортикоидных рецепторов, что может привести к снижению базального уровня кортизола, тем самым увеличивая риск развития симптомов ПТСР. Особенно отчетливо эта связь проявляется в выборках респондентов, переживших психологическую травму в детстве [13; 36].

Другим геном-кандидатом является ген ADCYAP1, который обеспечивает синтез гипофизарного пептида, активирующего аденилатциклазу и чувствительного к уровню эстрогена в организме [18]. Данный пептид вовлечен в регуляцию кортикотропин-рилизинг гормона, который является ключевым медиатором гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Обнаружена связь полиморфизма rs2267735 гена ADCYAP1(R1) с симптомами ПТСР у женщин, что обусловливается предполагаемым нарушением «эстрогенного» ответа. Среди пациентов с ПТСР были выявлены изменения в метилировании ДНК и экспрессии транскриптов данного гена в микроРНК [10].

Особое место занимают исследования, посвященные нейротрофическому фактору мозга (brain-derived neurotrophic factor BDNF). Нейротрофический фактор мозга - это белок, обеспечивающий нейрональную пластичность, жизнеспособность и функционирование нервных клеток [1]. Нейротрофин BDNF участвует в организации мнестических процессов и экспрессируется в области гиппокампа.

В мета-анализе, обобщающем исследования по однонуклеотидному полиморфизму Val88Met гена BDNF, содержится указание на его ассоциацию с проявлениями ПТСР, но эта связь обнаруживает себя только при сопоставлении выборки пациентов с ПТСР и группы «устойчивых» пострадавших [35]. Частота встречаемости генотипа Met-Met гена BDNF выше среди индивидов, демонстрирующих симптомы ПТСР [16; 42; 43]. Значительно реже пациенты с ПТСР являются обладателями генотипов Val-Val или Val-Met. Косвенным доказательством связи гена BDNF с проявлениями ПТСР может служить повышенный уровень нейротрофического фактора мозга в плазме периферической крови у индивидов с ПТСР [1].

Обобщая результаты молекулярно-генетических исследований генов-кандидатов — генетических маркеров ПТСР, необходимо подчеркнуть, что некоторые из перечисленных генов также вовлекаются в регуляцию психопатологических процессов, имеющих место при других психических заболеваниях (шизофрении, биполярном аффективном расстройстве, большом депрессивном расстройстве, синдроме дефицита внимания с гиперактивностью). Этим фактом обусловливается задача поиска специфических генетических маркеров, непосредственно характеризующих патофизиологию ПТСР. К другим ограничениям данного подхода следует отнести то, что: 1) исследования генов-кандидатов всегда ограничиваются существующими знаниями об патофизиологии ПТСР; 2) выборки в таких исследованиях, как правило, малочисленны; 3) репрезентативность и достоверность выявленных закономерностей сильно варьируется.

Полногеномный поиск ассоциаций

Методология полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association study GWAS) предполагает отказ от любых предварительных гипотез о роли конкретных генов и их локусов в пользу оценки наиболее общих однонуклеотидных полиморфизмов на протяжении всего генома у большой группы индивидов. Как правило, в процессе одного анализа рассматривается до одного миллиона вариантов однонуклеотидных полиморфизмов.

В результате первого полногеномного поиска ассоциаций, предпринятого группой ученых в 2013 году, была выявлена ассоциация между симптомами ПТСР и полиморфизмом rs8042149 гена RORA [25]. Этот ген кодирует орфанный рецептор альфа, сопряженный с ретиноевой кислотой, который также может действовать в качестве транскрипционного фактора. Его функциональная нагрузка состоит в регуляции циркадных ритмов. Позднее было установлено, что изменения в экспрессии гена RORA могут понижать способность нейронов адекватно отвечать на оксидативный стресс, реагировать на изменения концентрации стероидных гормонов и воспаление, вызванное травмой.

В другом полногеномном поиске ассоциаций было обнаружено, что ген NLGN1, который кодирует синаптические молекулы адгезии, может быть связан с проявлениями ПТСР [21]. При участии этого гена осуществляется регуляция синаптогенеза и поддержание функционировании синапсов в головном мозге, что в значительной степени определяет процессы памяти и научения. Изменения в экспрессии гена NLGN1 при ПТСР могли бы объяснить такие симптомы, как неконтролируемые навязчивые воспоминания о психологической травме и/или невозможность припомнить какие-либо аспекты психотравмирующей ситуации.

Еще одной многообещающей находкой, сделанной по методологии GWAS, стало определение роли гена TLL-1, который кодирует цинк-зависимую металлопротеиназу, в патофизиологии ПТСР [39]. Цинк-зависимая металлопротеиназа необходима для ремоделирования внеклеточного матрикса, что также определяет успешность осуществления мнестических процессов.

В одном из последних исследований, объединившем масштабный мета-анализ и полногеномный поиск ассоциаций, были обозначены следующие важные закономерности [29]:

- наследуемость склонности к ПТСР обеспечивается совокупностью однонуклеотидных полиморфизмов и составляет примерно 5-20%;

-  выделены гены-кандидаты, ранее неассоциированные с формированием симптомов ПТСР, что требует дополнительных уточняющих исследований:

а) ген PARK2, участвующий в регуляции дофаминергической системы и ранее описанный только в контексте изучения болезни Паркинсона. Интересно, что по результатам некоторых эпидемиологических исследований ПТСР и болезнь Паркинсона могут быть коморбидны [14];

б) ген PODXL вовлечен в регуляцию нейроногенеза и синаптогенеза, что может быть связано с возникновением и/или усилением симптомов интрузии, в частности — неконтролируемых навязчивых воспоминаний, диссоциативных эпизодов;

в) ген SH3RF3 ассоциирован c нейрокогнитивными функциями и риском развития деменции, что могло бы объяснить проявление в поведении носителей таких симптомов ПТСР, как проблемы с концентрацией внимания, негативные когнитивные установки;

г) ген ZDHHC14 вовлечен в регуляцию бета-адренергических рецепторов. Изменения в экспрессии этого гена могут быть связаны с возникновением симптомов повышенной бдительности и выраженной реакции на испуг после пережитого психотравмирующего события;

- обнаружен генетический компонент в ранее описанной взаимосвязи между ПТСР, нарушениями функций иммунной системы и воспалительными процессами. Чаще всего в этом контексте упоминаются такие соматические заболевания, как сахарный диабет II типа, болезни сердечно-сосудистой системы, ревматоидный артрит. Так, обнаружена генетическая корреляция между ПТСР и бронхиальной астмой (r=0,49, p=0,0002) [29].

В целом исследования, выполненные в подходе GWAS, актуализируют одни и те же значимые однонуклеотидные полиморфизмы, причем закономерности оказываются воспроизводимыми только при условии, что выборки респондентов максимально сопоставимы по социально-демографическим характеристикам и генезу психологической травмы. Следовательно, возможность внешней репликации полученных результатов — одно из слабых мест полногеномного поиска ассоциаций на данный момент.

Именно в процессе полногеномного поиска ассоциаций становится возможным выделить и описать те гены-кандидаты, которые потенциально являются генетическими маркерами ПТСР, но раньше не попадали в фокус внимания ученых. Причем идентифицированные полиморфизмы не обязательно будут иметь четкие фенотипические проявления в виде каких-то симптомов, но они могут быть функционально связаны с теми генами, которые имеют такую каузальную нагрузку, но в данный момент экспрессируются слабо.

Другие методические подходы в геномных исследованиях ПТСР

Для исследования генетических аспектов диагностики ПТСР активно привлекаются другие методологические подходы и методические приемы: количественный анализ экспрессии генов, анализ метилирования и эпигеномных маркеров.

Изучение генетических маркеров ПТСР было бы неполным без обращения к биологическим механизмам, с помощью которых особенности окружающей среды (например, непосредственно само переживание психотравмирующей ситуации) оказывают влияние на ДНК, вызывая изменения в эпигеноме и тем самым повышая риск развития психопатологических симптомов. Эпигенетические воздействия через метилирование генов модифицируют структуру ДНК, что изменяет молекулярную адаптивность и вызывает продолжительные, но обратимые изменения в экспрессии генов. Исследование эпигеномных маркеров — более агностический подход к исследованию средовых эпигенетических влияний, что потенциально позволяет идентифицировать новые гены-кандидаты и биологические механизмы, вовлеченные в патофизиологию ПТСР.

В патогенезе ПТСР особое значение имеет отличительное метилирование следующих генов: NR3C1, CRHR1, FKBP5 (вовлечены в контроль за реакцией на стресс); SLC6A3 и SLC6A4 (регулируют активность моноаминергических нейротрансмиттеров, в частности, серотонина); IGF2 (участвует в регуляции иммунной системы) [27; 41]. Обнаружена значимая корреляция между низким уровнем метилирования гена SLC6A4 и некоторыми проявлениями ПТСР. При этом высокий уровень метилирования гена SLC6A4 может стать маркером психологической устойчивости, поскольку ассоциирован с незначительным риском развития симптомов ПТСР у тех, кто довольно часто переживает различные психотравмирующие события [22].

Влияние эпигенетических механизмов на экспрессию генов хорошо показано в исследованиях с включением выборок респондентов, переживших психо­травмирующие события, но различающихся по наличию признаков ПТСР. Так, было обнаружено, что экспрессия генов, участвующих в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, иммунной системы и транскрипции эндокринных белков, значимо различается у пациентов с ПТСР и у респондентов без соответствующих симптомов — «устойчивых» [32].

Поиск и интерпретация эпигенетических влияний, сопровождающих ПТСР, несомненно повлекут за собой попытки повлиять на экспрессию генов-кандидатов с помощью психофармакотерапии, методов биологической обратной связи, поведенческой психотерапии или иных средовых воздействий.

Многообещающие результаты были получены группой датских ученых, которые использовали в качестве потенциального биологического маркера ПТСР сывороточную микроРНК [15]. Оценка коэкспрессии специфического набора генов микроРНК в эксперименте позволяет четко различить: группу респондентов, переживших психотравмирующую ситуацию и имеющих симптомы ПТСР; группу индивидов, также перенесших психологическую травму, но демонстрирующих психологическую устойчивость; а также группу тех, кто не является жертвой психотравмирующих обстоятельств. Однако данное исследование имеет значимое ограничение: малый объем выборки, состоящей только из мужчин. Здесь следует принять во внимание, что ранее были обнаружены различия между мужчинами и женщинами в функционировании микроРНК [31]. В масштабном мета-анализе C.M. Nievergelt и коллег упоминается, что участки РНК LINC02335, MIR5007, TUC338, LINC02571 могут быть ассоциированы с патофизиологическими механизмами развития ПТСР [29].

Практическая значимость оценки генетических маркеров при ПТСР

Переход к персонализированному оказанию клинико-психологической помощи невозможен без использования в повседневной практике достижений молекулярно­генетических и нейробиологических исследований.

В настоящее время постановка диагноза и квалификация психопатологических симптомов преимущественно опираются на способности пациента к рефлексии психотравмирующего опыта и к вербализации своих переживаний, а также на знания и мастерство специалиста — психиатра или клинического психолога. Оба упомянутых основания могут стать источниками ошибочных суждений об актуальном состоянии индивида, обратившегося за помощью. Идентификация генетических и/или эпигеномных маркеров позволит получить дополнительную объективную информацию и уточнить предполагаемый диагноз ПТСР. Кроме этого, целью применения генетического тестирования в консультировании индивида, пережившего психотравмирующие события, может стать как выяснение риска развития ПТСР, так и попытка прогнозирования тяжести течения заболевания.

На сегодняшний день ни в одной стране не налажена рутинная генетическая диагностика психических заболеваний и поведенческих расстройств. Исключение составляют тяжелые случаи психической патологии, когда генетический анализ помогает понять этиологию и патогенез, выявить коморбидные нарушения и уточнить прогноз. Основу модели оказания персонализированной клинико­психологической помощи при ПТСР может составить так называемый «бригадный» полипрофессиональный подход — когда одного пациента консультируют несколько специалистов, которые общаются между собой. В качестве ведущего показания к назначению генетических тестов разумно рассматривать наличие выраженной психопатологической симптоматики. Такая оценка соответствует компетентности врача-психиатра, который руководствуется современными диагностическими системами (например, МКБ-11). При этом для грамотной дифференциальной диагностики должен быть привлечен клинический психолог.

Выбор конкретного метода генетического исследования ограничивается актуальным уровнем развития технологий и их доступностью. Универсальным решением стала бы разработка, апробация и внедрение генетической панели ПТСР (по аналогии с генетическими панелями для других соматических и психических заболеваний). Логично предположить, что наиболее востребованными здесь могут быть признаны метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) и технология ДНК-микрочипов. Для оценки результатов генетического исследования в полипрофессиональной команде специалистов должен присутствовать врач -генетик и/или специалист по биоинформатике.

Информация о генетическом профиле пациента позволяет выстроить индивидуальную стратегию преодоления ПТСР, сочетающую в необходимых пропорциях психофармакотерапию, методы биологической обратной связи, техники когнитивно-поведенческой психотерапии. Если подбор психотропных препаратов (транквилизаторов, антидепрессантов, нейролептиков) является прерогативой врача-психиатра, то сфера ответственности клинического психолога или психотерапевта — разработка и реализация стратегии оказания клинико-психологической помощи, оценка ее результатов.

Наличие у индивида генетических маркеров, специфичных для ПТСР, и сопоставление этих знаний с закономерностями, обнаруженными в фармакогенетике, дадут возможность врачу-психиатру назначить надлежащий курс психофармакотерапии для коррекции психопатологических симптомов. Так, однонуклеотидные полиморфизмы генов COMT, SLC6A4 и SLC6A3 участвуют в регуляции ответа на действие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [19]. Выявлена взаимосвязь однонуклеотидных полиморфизмов гена DRD2 с эффективностью применения нейролептиков [19]. Эти гены являются потенциальными генетическими коррелятами ПТСР.

Понимание генетических и эпигенетических механизмов, лежащих в основе формирования психопатологических симптомов при ПТСР, позволит подобрать соответствующие клинико-психологические вмешательства. Здесь приобретают особую значимость результаты исследований, выполненных в направлении терапигенетики. Терапигенетика подразумевает изучение влияния генетических факторов на эффективность применения различных видов психотерапии [23]. В отношении психотерапевтических вмешательств при ПТСР были получены следующие предварительные результаты. Носители S-аллеля или L(G)-аллеля гена SLC6A4 (полиморфизм 5-HTTLPR) спустя полгода после завершения 8-недельного курса экспозиционной терапии продолжают демонстрировать выраженные симптомы ПТСР [12]. Для обладателей полиморфизма Val158Met/Met гена COMT, страдающих от панического расстройства, экспозиционные техники когнитивно­поведенческого подхода также оказываются менее эффективны [26]. Пациенты, у которых присутствует хотя бы один Val-аллель этого гена, более восприимчивы к когнитивно-поведенческой психотерапии. Прослеживается взаимосвязь между наличием полиморфизма Val66Met гена BDNF и эффективностью применения когнитивно-поведенческой психотерапии при ПТСР [16; 23]. На данный момент ген-средовые корреляции получены в отношении различных психотерапевтических техник когнитивно-поведенческого подхода. При этом весьма недальновидно отрицать влияние иных факторов эффективности психотерапевтических вмешательств. Тем не менее, справедливо говорить о формировании самостоятельного тренда в геномной психиатрии и персонализированном оказании клинико-психологической помощи.

Выводы

Вовлеченность в психотравмирующие обстоятельства может иметь различные негативные последствия как для самого индивида, так и для его социального окружения и общества в целом. Ученые сейчас заинтересованы в выявлении специфических генетических маркеров ПТСР, что позволило бы объяснить распространенность данного синдрома и нейробиологические механизмы, лежащие в основе некоторых психопатологических симптомов, а также усовершенствовать подходы к оказанию психологической помощи таким пациентам.

Наиболее практичным вариантом должно стать целенаправленное определение однонуклеотидных полиморфизмов и/или секвенирование клинического экзома п о конкретной генетической панели, над созданием и проверкой которой сейчас трудятся научные группы в разных странах мира. На основе проделанного теоретического анализа логично предположить, что генетическую панель ПТСР должны составить гены, регулирующие активность дофаминергической, серотонинергической, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем, а также деятельность иммунной системы и активность нейротрофического фактора мозга.

Литература

  1. Баранова К.А., Рыбникова Е.А., Самойлов М.О. Нейротрофин BDNF вовлекается
    в формирование и предотвращение постстрессовых психопатологий // Нейрохимия. 2015. Том 32. № 2. С. 131–139. DOI: 10.7868/S102781331502003X
  2. Гуляева Н.В. Нейрохимия стресса: химия стресс-реактивности и чувствительности к стрессу // Нейрохимия. 2018. Том 35. № 2. С. 111–114. DOI: 10.7868/S1027813318020012
  3. Левчук Л.А., Шмиголь М.В., Иванова С.А. Серотонинергическая система
    в патогенезе и терапии депрессивных расстройств (обзор литературы) // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2012. Том 71. № 2. С. 75–79.
  4. Падун М.А., Тарабрина Н.В. Когнитивно-личностные аспекты переживания посттравматического стресса // Психологический журнал. 2004. Том 25. № 5. С. 5–15.
  5. Силькис И.Г. Возможный механизм появления ночных кошмаров при посттравматическом стрессовом расстройстве и подходы к их предотвращению // Нейрохимия. 2019. Том 36. № 4. С. 275–291. DOI: 10.1134/S1027813319030129
  6. Тарабрина Н.В. Психологические последствия стрессоров высокой интенсивности: посттравматический стресс // Психологический журнал. 2012. Том 33. № 6. С. 20–33.
  7. Эстербрук С.А., Орлова Е.А., Карпекова Т.А. и др. Когнитивно-бихевиоральная терапия посттравматического стрессового расстройства (по материалам зарубежных исследований) [Электронный ресурс] // Современная зарубежная психология. 2020. Том 9. № 1. С. 76–84. DOI: 10.17759/jmfp.2020090108 (дата обращения: 10.05.2020).
  8. Almli L.M., Fani N., Smith A.K. et al. Genetic approaches to understanding post-traumatic stress disorder // The international journal of neuropsychopharmacology. 2014. Vol. 17.
    № 2. P. 355–370. DOI: 10.1017/S1461145713001090.
  9. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. Arlington, VA: American Psychiatric Association, 2013. 443 p.
  10. Banerjee S.B., Morrison F.G., Ressler K.J. Genetic approaches for the study of PTSD: Advances and challenges // Neuroscience Letters. 2017. № 10. P. 139–146. DOI: 10.1016/j.neulet.2017.02.058.
  11. Breslau N. The epidemiology of posttraumatic stress disorder: what is the extent of the problem? // The Journal of Clinical Psychiatry. 2001. № 62. Suppl. 17. P. 16–22.
  12. Bryant R.A., Felmingham K.L., Falconer E.M. et al. Preliminary evidence of the short allele of the serotonin transporter gene predicting poor response to cognitive behavior therapy in posttraumatic stress disorder // Biological Psychiatry. 2010. Vol. 67. № 12.
    P. 1217–1219. DOI: 10.1016/j.biopsych.2010.03.016.
  13. Castro-Vale I., van Rossum E.F., Machado J.C. et al. Genetics of glucocorticoid regulation and posttraumatic stress disorder – What do we know? // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2016. № 63. P. 143–157. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2016.02.005.
  14. Chan Y.E., Bai Y.M., Hsu J.W. et al. Post-traumatic stress disorder and risk of Parkinson disease: a nationwide longitudinal study // American Journal of Geriatric Psychiatry. 2017. № 25. P. 917–923. DOI: 10.1016/j.jagp.2017.03.012.
  15. Cui C., Yang W., Shi J. et al. Identification and analysis of human sex-biased MicroRNAs // Genomics Proteomics Bioinformatics. 2018. Vol. 16. № 3. Р. 200–211. DOI: 10.1016/j.gpb.2018.03.004.
  16. Felmingham K.L., Dobson-Stone C., Schofield P.R. et al. The brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism predicts response to exposure therapy in posttraumatic stress disorder // Biological Psychiatry. 2013. Vol. 73. № 11. P. 1059–1063. DOI: 10.1016/j.biopsych.2012.10.033.
  17. Gressier F., Calati R., Balestri M. et al. The 5-HTTLPR polymorphism and post-traumatic stress disorder: a meta-analysis // Journal of Traumatic Stress. 2013. № 26.
    P. 645–653. DOI: 10.1002/jts.21855.
  18. Hammack S.E., May V. Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide in stress-related disorders: Data convergence from animal and human studies // Biological Psychiatry. 2015. № 78. Р. 167–177. DOI: 10.2026/j.biopsych.2014.12.003.
  19. Keers R., Aitchison K.J. Pharmacogenetics of antidepressant response // Expert Review on Neurotherapeutics. 2011. Vol. 11. № 1. P. 101–125. DOI: 10.1586/ern.10.186.
  20. Keesler R., Aguilar-Gaxiola S., Alonso J. et al. Trauma and PTSD in the WHO World Mental Health Surveys // European Journal of Psychotraumatology. 2017. № 8. P. 1353383. DOI: 10.1080/20008198.2017.1353383.
  21. Kilaru V., Iyer S.V., Almli L.M. et al. Genome-wide gene-based analysis suggests an association between Neuroligin 1 (NLGN1) and post-traumatic stress disorder // Translational Psychiatry. 2016. № 6 (e820). DOI: 10.1038/tp.2016.69.
  22. Koenen K.C., Uddin M., Chang S.C. et al. SLC6A4 methylation modifies the effect of the number of traumatic events on risk for posttraumatic stress disorder // Depression and Anxiety. 2011. Vol. 28. № 8. P. 639–647. DOI: 10.1002/da.20825.
  23. Lester K.J., Eley T.C. Therapygenetics: Using genetic markers to predict response to psychological treatment for mood and anxiety disorders // Biology of Mood & Anxiety Disorders. 2013. Vol. 3. № 1. P. 4. DOI: 10.1186/2045-5380-3-4.
  24. Li L., Bao Y., He S. et al. The association between genetic variants in the dopaminergic system and posttraumatic stress disorder: a meta-analysis // Medicine. 2016. Vol. 95. № 11. DOI: 10.1097/MD.0000000000003074.
  25. Logue M.W., Baldwin C., Guffanti G. et al. A genome-wide association study of post-traumatic stress disorder identifies the retinoid-related orphan receptor alpha (RORA) gene as a significant risk locus // Molecular Psychiatry. 2013. Vol. 18. № 8. P. 937–942. DOI: 10.1038/mp.2012.113.
  26. Lonsdorf T.B., Ruck C., Bergstrom J. et al. The COMTval158met polymorphism is associated with symptom relief during exposure-based cognitive-behavioral treatment in panic disorder // BMC Psychiatry. 2010. № 10. P. 99. DOI: 10.1186/1471-244X-10-99.
  27. McGowan P.O. Epigenomic mechanisms of early adversity and HPA dysfunction: Considerations for PTSD research // Frontiers in Psychiatry. 2013. № 4. DOI: 10.3389/fpsyt.2013.00110.
  28. Navarro-Mateu F., Escamez T., Koenen K.C. et al. Meta-analyses of the 5-HTTLPR polymorphisms and post-traumatic stress disorder // PLoS ONE. 2013. Vol. 8. № 6. DOI: 10.1371/journal.pone.0066227.
  29. Nievergelt C.M., Maihofer A.X., Klengel T. et al. International meta-analysis of PTSD genome-wide association studies identifies sex- and ancestry-specific genetic risk loci // Nature Communications. 2019. Vol. 10. № 1. DOI: 10.1038/s41467-019-12576-w.
  30. Sheerin C.M., Lind M.J., Bountress K. et al. The genetics and epigenetics of PTSD: overview, recent advances, and future directions // Current Opinion in Psychology. 2017.
    № 14. P. 5–11. DOI: 10.1016/j.copsyc.2016.09.003.
  31. Snijders C., Krauskopf J., Pishva E. et al. Circulating Serum MicroRNAs as potential diagnostic biomarkers of posttraumatic stress disorder: A pilot study // Frontiers Genetics. 2019. Vol. 10. № 10. P. 1042. DOI: 10.3389/fgene.2019.01042.
  32. Uddin M., Aiello A.E., Wildman D.E. et al. Epigenetic and immune function profiles associated with posttraumatic stress disorder // Proceedings of the Natural Academy of Sciences. 2010. Vol. 107. № 20. P. 9470–9475. DOI: 10.1073/pnas.0910794107.
  33. Valente N.L., Vallada H., Cordeiro Q. et al. Catechol-O-methyltransferase (COMT) val158met polymorphism as a risk factor for PTSD after urban violence // Journal of Molecular Neuroscience. 2011. Vol. 43. № 3. P. 516–523. DOI: 10.1007/s12031-010-9474-2.
  34. Valente N.L., Vallada H., Cordeiro Q. et al. Candidate-gene approach in posttraumatic stress disorder after urban violence: association analysis of the genes encoding serotonin transporter, dopamine transporter, and BDNF // Journal of Molecular Neuroscience. 2011. Vol. 44. № 1. P. 59–67. DOI: 10.1007/s12031-011-9513-7.
  35. Wang T. Does BDNF Val66Met polymorphism confer risk for posttraumatic stress disorder? // Neuropsychobiology. 2015. Vol. 71. № 3. Р. 149–153. DOI: 10.1159/000381352.
  36. Watkins L.E., Han S., Harpaz-Rotem I. et al. FKBP5 polymorphisms, childhood abuse, and PTSD symptoms: Results from the National Health and Resilience in Veterans Study // Psychoneuroendocrinology. 2016. № 69. P. 98–105. DOI: 10.1016/j.psyneuen.2016.04.001.
  37. World Health Organization. Guidelines for the management of conditions specifically related to stress. Geneva: WHO, 2013. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK159725/ (дата обращения: 10.05.2020).
  38. World Health Organization (2019). ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics. URL: https://icd.who.int/browse11/l-m/en (дата обращения: 10.05.2020).
  39. Xie P., Kranzler H.R., Yang C. et al. Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for posttraumatic stress disorder // Biological Psychiatry. 2013. Vol. 74.
    № 9. Р. 656–663. DOI: 10.1016/j.biopsych.2013.04.013.
  40. Yehuda R., Hoge C.W., McFarlane A.C. et al. Post-traumatic stress disorder // Nature Reviews Disease Primers. 2015. № 1. P. 15057. DOI: 10.1038/nrdp.2015.57.
  41. Zannas A.S., Provençal N., Binder E.B. Epigenetics of posttraumatic stress disorder: Current evidence, challenges, and future directions // Biological Psychiatry. 2015. Vol. 78.
    № 5. P. 327–335. DOI: 10.1016/j.biopsych.2015.04.003.
  42. Zhang L., Benedek D.M., Fullerton C.S. et al. PTSD risk is associated with BDNF Val66Met and BDNF overexpression // Molecular Psychiatry. 2014. Vol. 19. № 1. Р. 8–10. DOI: 10.1038/mp.2012.180.
  43. Zhang L., Li X.-X., Hu X.-Z. Post-traumatic stress disorder risk and brain-derived neurotrophic factor Val66Met // World Journal of Psychiatry. 2016. Vol. 6. № 1. P. 1–6. DOI: 10.5498/wjp.v6.i1.1.

Информация об авторах

Фаустова Анна Геннадьевна, кандидат психологических наук, доцент, заведующий кафедрой клинической психологии, Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова (ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России), Рязань, Россия, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8264-3592, e-mail: anne.faustova@gmail.com

Метрики

Просмотров

Всего: 963
В прошлом месяце: 17
В текущем месяце: 14

Скачиваний

Всего: 630
В прошлом месяце: 14
В текущем месяце: 14