Патофизиологическое обоснование персонифицированной метаболической терапии РАС. Перспективные методы лечения

Нарушение обмена веществ — серьезная проблема: изменения на клеточном уровне, связанные с биохимическими процессами, приводят к неправильной работе клетки, а далее, соответственно, ткани, органа, всего организма. Коррекция этих нарушений — основа метаболической терапии. Практически для каждой схемы метаболической терапии расстройств аутистического спектра находится свой контраргумент, и единый подход к терапии невозможен, поскольку, кроме «аутистической триады», каждый человек имеет свои особенности. На современном этапе, кроме безглютеновой и безказеиновой диеты, в терапии применяются витамины групп В и D, полиненасыщенные жирные кислоты, различные методы коррекции микробиоты, но серьезной доказательной базы эффективности терапии расстройств аутистического спектра не существует. В статье предложены варианты исследования метаболических изменений в организме, которые являются обоснованием для разработки схемы метаболической терапии в рамках персонализированного медицинского подхода к лечению расстройств аутистического спектра.

Нарушение обмена веществ – серьезная проблема: изменения на клеточном уровне, связанные с биохимическими процессами, приводят к неправильной работе клетки, а далее, соответственно, ткани, органа, всего организма. Коррекция этих нарушений – основа метаболической терапии. Практически для каждой схемы метаболической терапии расстройств аутистического спектра находится свой контраргумент, и единый подход к терапии невозможен, поскольку, кроме «аутистической триады», каждый человек имеет свои особенности. На современном этапе, кроме безглютеновой и безказеиновой диеты, в терапии применяются витамины групп В и D, полиненасыщенные жирные кислоты, различные методы коррекции микробиоты, но серьезной доказательной базы эффективности терапии расстройств аутистического спектра не существует. В статье предложены варианты исследования метаболических изменений в организме, которые являются обоснованием для разработки схемы метаболической терапии в рамках персонализированного медицинского подхода к лечению расстройств аутистического спектра.

Ключевые слова: расстройства аутистического спектра, аутизм, метаболическая терапия, персонализированная терапия.

Для цитаты:

Полякова С.И. Патофизиологическое обоснование персонифицированной метаболической терапии РАС. Перспективные методы лечения // Аутизм и нарушения развития. 2019. Т. 17. № 1. С.  . doi: 10.17759/autdd.2019170105

Полякова Светлана Игоревна, доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии им. Академика В.А. Таболина Федерального государственного бюджетного учреждения высшего образования Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия. E-mail: polyakova1963@list.ru

Цель настоящей статьи – ознакомить со сложными биохимическими процессами, происходящими в мозге, их зависимостью от пищевого рациона, особенностей обмена веществ и состояния микрофлоры кишечника. Представляется, что детализированное описание в статье некоторых биохимических процессов может заинтересовать молодых исследователей и опытных специалистов, работающих с детьми, имеющими расстройства аутистического спектра.

Люди с РАС имеют разную степень недостаточности функционирования мозга. Это объясняется нарушением нейронных связей, дисбалансом тормозящих и активирующих биологически активных веществ, что приводит к снижению коммуникативных способностей, невозможности социализации и у части людей – к когнитивным нарушениям. Нейромедиаторы включены в большое количество разнообразных химических процессов на уровне нейронов и синапсов. Изучены роли гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), глутамат/глютамин-эргического механизма, транспорта и синтеза креатина, холестерина, пиридоксина – кофакторов многих реакций синтеза нейротрансмиттеров (серотонина, норэпинефрина), биотина, карнитина. Аутизм как симптом описан при нарушении болезней цикла образования мочевины, отчасти объясняется рецепторной недостаточностью к окситоцину и прочими механизмами [4; 8; 11: 19; 20]. В небольшом количестве работ по результатам аутопсии мозга пациентов с аутизмом показано преобладание глиальных клеток (нейроглии) над нейронами, тогда как в норме глиальных клеток примерно 40% от всех клеток мозга. Размеры мозга детей до года, имеющих аутизм, превышают размеры мозга нейротипичных детей. Но с возрастом меняется состав мозга: происходит увеличение белого вещества, мозжечка, именно за счет глии [4-6; 8; 11; 14, 17; 19; 22; 24]. Глиоз – результат замещения нейронов глией, а причины разрушения нейронов при аутизме вариабельны. Существуют различные теории: аутоиммунного поражения, поствакцинальной реакции с иммунным механизмом повреждения, инфекционная, трофическая (в том числе гипоксическая), метаболическая. Важно определение причин глиоза и мест его расположения, что существенно влияет на клинические проявления, афазию, эмоциональную сферу, моторные симптомы людей с РАС. В 3/4 результатов магнитно-резонансной спектроскопии пациентов с аутистическими чертами отмечено снижение содержания в мозге глутаминовой кислоты и глютамата [8].

Индивидуальный подход к терапии каждого пациента – это прежде всего выявление персональных особенностей метаболизма. Известно, что пациенты с РАС отличаются необычным пищевым поведением, гиперчувствительностью к некоторым продуктам питания, которая может проявляться аэрофагией, болью в животе, расстройством стула (как поносами, так и запорами), вздутием живота и наконец приводит к нежеланию пробовать новые продукты и формированию страха перед приемом пищи и [2]. Описаны симптомы метаболических нарушений, которые появляются после года, именно тогда, когда детям расширяют диету и пытаются ввести в рацион новые продукты. И в первую очередь это касается глютенсодержащих продуктов [14; 15].

Суть непереносимости глютена

В злаках, а особенно в пшенице, содержится высокомолекулярный белок глютен. Ниже перечислены современные представления о механизмах непереносимости глютена с описанием конкретных нозологических форм и проявлений:

– аллергические: аллергия на пшеницу (респираторная и пищевая аллергия, глютенозависимая анафилаксия, контактная крапивница);

– аутоиммунные (целиакия, глютеновая атаксия, герпетиформный дерматит);

– и неаутоиммунная неаллергическая непереносимость глютена (или нецелиакийная непереносимость глютена (англ. NCGS – non-coeliac gluten sensitivity)), см. рис.1.

Целиакия– это заболевание, часто встречающееся не только у детей, у 1-3% западного населения, включая США, что соответствует 5 миллионам проживающих в Европе людей. Особенно часто целиакия встречается в Шве ции.

Аллергия на пшеницу – один из видов аллергии, наиболее часто проявляющийся у детей в раннем младенческом возрасте. У подростков и взрослых она встречается гораздо реже. В большинстве случаев дети «перерастают» этот вид аллергии к 12 годам.

Не связанная с целиакией чувствительность к глютену– это заболевание, симптомы которого запускаются употреблением глютена при отсутствии у пациента целиакии или пищевой аллергии. Для чувствительности к глютену, не связанной с целиакией, не существует каких-либо биологических маркеров.

Наиболее важным шагом при диагностике данного заболевания является исключение целиакии и аллергии на пшеницу.

Глютен имеет две фракции — глютен и глиадин. Именно аминокислотный состав данных белков обуславливает свойства и особенности гидролизата пшеницы. Суть биохимических превращений глютена в процессе пищеварения заключается в гиперпродукции глутаминовой кислоты.

Источники и биологическое значение

глутаминовой кислоты

Глутаминовая кислота входит в состав белков и играет важную роль в их обмене, являясь аминокислотой с нейромедиаторным действием [16]. Глутаминовая кислота относится к группе заменимых аминокислот и играет важную роль в организме. Ее содержание в организме составляет до 25% от всех аминокислот.

Глутамат (соль глутаминовой кислоты) обеспечивает в частности функционирование NMDA-рецепторов и активирует их, обеспечивая проведение нервного импульса, организуя такие когнитивные функции как обучение и память. По мнению некоторых авторов, дисфункция NMDA-рецепторов приводит к РАС[16].

Ключевая аминокислота при гидролизе как глютена, глиадина, так и глютелина — глутаминовая. Еще один важный момент: сама глутаминовая кислота и ее соли являются усилителями вкуса, создавая так называемый вкус «умами», который ребенок ощущает уже с грудным молоком, хотя по существу это вкус мяса, выделенный при длительной его варке. Для всех веществ токсичность — понятие дозозависимое, для взрослых считается безопасным употреблять до 9 г глутамата в сутки.

Перечень продуктов, исключаемых из рациона пациентов с РАС, расширен до большой вредоносной четверки: глютен, казеин, соя и кукуруза. Эти продукты, богатые глутаминовой кислотой, способствуют атрофии ворсинок в тонком кишечнике и обладают нейротоксичностью, что является горячей темой обсуждения нейродиетологов [21].

Механизмом молекулярной мимикрии объясняется клиническая непереносимость не только этих четырех (глютен (в том числе просо и овес), казеин, соя и кукуруза), а уже шести продуктов: к списку добавляются рис, дрожжи.

Вопреки существовавшему мнению белок кукурузного зерна состоит из зеина (неполноценный белок, который не содержит лизин) и глютелина (полноценный), по 40% каждого. Глютелин кукурузы содержит большое (10-40%) количество глютамина в своем составе, мало того, селекционеры выращивают обогащенные белком сорта для использования в пищевой промышленности и для создания животных кормов [1].

Рис. 1. Схема непереносимости глютена, диагностические маркеры. Выделен фрагмент нецелиакийной непереносимости,

свойственной детям с РАС.

Соевый протеин содержит 21,6% глютамина – это больше, чем сывороточный (16,9%), казеиновый (19,5%), яичный (13,5%), говяжий (14,5%) [20]. Несмотря на агрессивную рекламу сои и продуктов из нее, соя – тяжелый продукт, имеет большое количество «прошивок» в молекуле, не набухает и, соответственно, имеет низкую биологическую ценность, относясь к неполноценным белкам, т.к. не содержит метионин. О полезных и не очень свойствах сои есть много информации, в том числе о продуктах из генномодифицированной сои.

Отсутствие глютена в продукте – еще не гарантия отсутствия непереносимости, потому что дело не в аллергии и не в целиакии, а в продукте гидролиза – глютаминовой кислоте и в пептидах глиадина с опиатной активностью [12].

Глютаминовая кислота содержится во всех продуктах питания и растительного, и животного происхождения. В крупах – от 1500 мг/100 г белка продукта (кукурузе), до 3400 мг/100 г белка в полтавской крупе, в целых куриных яйцах – 1773, в молоке от 509 (белка коровьего молока) до 1164 мг/100 г белка овечьего молока, в сыре – от 4000 до 6300, рыбе 1700-3000 мг/100 г белка. Чем выше жирность продукта, тем меньше доля белка и, соответственно, аминокислот. Поэтому нередко переход на кетогенную, более жирную, диету бывает полезен не только за счет смещения метаболизма с углеводов на жиры. Так вот, в сое более 6000 мг/100 г глютаминовой кислоты, затем меньше – в зеленом горошке и сыре пармезан, и только потом следуют сорта мяса (говядина – 2800) и т.п.

Важная роль в гидролизе белков отводится ферменту дипептидил-пептидазе-4 (DPP-IV), неспецифическому ферменту многих белковых субстратов, и в частности, глютена и казеина. Активность DPP-IV уменьшает содержание полипептидов с опиоидным действием на ЦНС – глютена и казеина. При необходимости, в интернете можно узнать торговые названия ферментов, содержащих DPP-IV, чтобы использовать их для улучшения переваривания глютена .

Глутамин — составная часть важнейшего антиоксидантного комплекса — глутатиона, защищающего клетки от окислительного повреждения. Кроме того, глутамин — это источник энергии для быстроделящихся клеток, в том числе и для клеток иммунной системы. Около 1/3 энергии данных клеток получается за счет окисления глутамина.

Аммиак как нейротоксин

Высокий уровень аммиака и глутамата в мозге нейротоксичен [7; 10]. Их влияние на специфические рецепторы мозга (NMDA-рецепторы) вызывает тревожные состояния. «Круговорот» глутамата — сложный механизм, обеспечивающий работу NMDA-рецепторов [7; 10; 23]. Дезаминирование глутамина до глутамата приводит к образованию аммиака, который, в свою очередь, связывается со свободным протоном и экскретируется в просвет почечного канальца, приводя к снижению ацидоза. Превращение глутамата в α-кетоглутарат так же происходит с образованием аммиака. Но и обратный процесс связывания аммиака приводит к повышению глютамина («бомбы замедленного действия») с потенциальным риском гипераммониемического криза, который в тяжелом случае приводит к коме, а в более легком — к головной боли, рвоте, нарушению сознания и поведения, других признаков интоксикации. В ЦНС находится порядка 10⁶ глутаматергических нейронов. Повышенное содержание глутамата в синапсах между нейронами может уничтожить нейроны, но глиальные клетки астроциты поглощают избыток глутамата. Он транспортируется в эти клетки с помощью транспортного белка GLT1, который присутствует в клеточной мембране астроцитов. Будучи поглощенным клетками астроглии, глутамат больше не приводит к повреждению нейронов.

Роль питания в гипераммониемии

Пищевая избирательность, отказ от некоторых продуктов, часто характерные для людей с РАС, могут приводить к нехватке таких аминокислот как орнитин, аргинин, цитруллин, участвующих в детоксикации аммиака. Отказ от белковой пищи, в частности, от мяса, рыбы, яиц, творога и др., может быть связан с избыточным образованием аммиака при гидролизе пищевого белка, в результате чего в печени недостаточно нейтрализуется аммиак, или его образуется слишком много. Это еще раз подчеркивает важность принципа сбалансированности питания (мало белка – плохо, много – может быть еще хуже). И еще – ауторегуляция обменных процессов заключается в отказе от белковой пищи, мяса, творога, то есть в метаболически обоснованной избирательности аппетита. К этому надо относиться внимательно.

Аммиак (и его ион аммоний) – первичный азотистый шлак, который должен превращаться в печени в менее токсичную мочевину и выводиться с мочой. При избытке образования или при недостаточной его нейтрализации аммиак беспрепятственно проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает нейротоксическое действие. Патогенетическое влияние аммиака на ЦНС связано с нарушением цикла Кребса и снижением синтеза АТФ –аденозинтрифосфорной кислоты [10]. Аммоний вызывает защелачивание крови (метаболический алкалоз), тормозит газообмен за счет увеличения сродства гемоглобина к кислороду, что вызывает кислородное голодание в тканях. Формируется порочный круг – гипоксия приводит к учащению дыхания, потере углекислого газа, ощелачиванию крови (дыхательному алкалозу); сочетание метаболического и дыхательного алкалоза усугубляет нарушение газобмена и повреждает клеточный Na⁺/ K⁺ насос.

Глютамин образуется из аммиака с глутаминовой кислотой, имеет высокую осмолярность, накапливается в клетке, и, при избытке, вызывает отек мозга, особенно астроцитов. Концентрация аммония в тканях и в мозге, в частности, в 10 раз выше, чем в крови, но именно мозг наиболее чувствителен в гипераммониемии. В клетке глутамин и аспарагин дезаминируются, соответственно, глутаминазой и аспарагиназой с образованием иона аммония [10]. Разрушаясь, глютамин в высоких концентрациях приводит к гипераммониемии, – этот цикл может многократно повторяться, поддерживая интоксикацию, в кризовой ситуации - отек мозга, а в более легких случаях - нарушение поведения, рвоту, головную боль.

Работ, направленных на исследование уровня аммония в крови у людей с РАС, явно недостаточно, некоторые клинические случаи объединены в обзорах исследований взрослых пациентов с психиатрическими заболеваниями [7; 9; 28].

Гипераммониемия как симптом может быть обусловлена различными причинами: гиперкатаболизмом белка (из-за травмы, чрезмерной физической активности), белковым перееданием, голоданием (и как следствие – аутофагией, рабдомиолизом — процессами, при которых собственные ткани используются для поддержания гомеостаза), нарушением функционирования микробиоты как в плане продукции, так и утилизации аммиака, недостаточностью ферментов цикла образования мочевины.

Таким образом, токсичность аммиака не вызывает сомнений, патологическим считается уровень аммония более 60 мкМоль/л (110 мкг/дл); нормальный уровень ионов аммония не превышает 35 мкМоль/л (или 60 мкг/дл), промежуточные сомнительные результаты попадают в «серую зону» и требуют повторного исследования.

Определение уровня аммиака проводится в любое время, не только натощак. Провокация физиологическим количеством белка (1 г/кг) более информативна.

Аммиак образуется и из других аминокислот путем дезаминирования с образованием иона аммония, например, цистеин – в пируват + аммиак, гистидин превращается в урокаиновую кислоту и аммиак, глицин – в глиоксалевую кислоту и аммиак, глюкозамин-6 фосфат в гклюкозу-6-фосфат и аммиак, глютамин в глютаминовую кислоту и аммиак. Это важно знать для правильной оценки спектра аминокислот, назначения низкобелковой диеты и аминокислотных смесей и препаратов.

Роль микрофлоры в гомеостазе аммиака

Рост дрожжей и бактерий в кишечнике сопровождается образованием аммиака, который легко растворим и преодолевает гематоэнцефалический барьер [14; 17; 18]. Диета с высоким содержанием животного белка может также увеличить уровень аммиака в организме. Mагний, цинк и таурин — агонисты, которые предотвращают активацию NMDA-рецепторов, а соответственно снижают тревожность, в том числе при гипераммониемии [16; 25].

Важно подчеркнуть, что исследование микробиоты кишечника бактериологическим методом позволяет выявить только 10% кишечной микробиоты, поскольку на анализ берутся уже отработавшие (мертвые) микроорганизмы. Кроме того, микробное сообщество тонкой кишки представлено не только просветной, но и пристеночной флорой, расположенной под защитным слоем надэпителиальной слизи.

Альтернативные методы изучения микробиоты включают секвенирование ее представителей (но это дорогостоящее и малодоступное на сегодняшний день исследование) и зарегистрированный более 20 лет назад диагностический метод Г.А. Осипова «Масс-спектрометрия микробных маркеров» (МСММ), основанный на реконструкции микробиоты по микробным маркерам: компонентам мембран микроорганизмов, липополисахаридам в сыворотке крови, пунктатах, дренажной жидкости, копрофильтратах, моче, слюне. Преимущество этого метода позволяет оценить функциональную активность и качественное разнообразие представителей микробиоты (в том числе кишечника, а она более мощная). Этот многообещающий метод активно развивается.

Отклонения в микробиоте кишечника у пациентов с РАС приводят к дисбалансу представителей: снижению числа бифидо-и лактобактерий (пристеночной флоры), увеличению клостридий, грибков, некоторых анаэробов (просветной флоры). Симбионтное пищеварение, дополняющее собственное, сопровождается вздутием, болями, повышением проницаемости кишки. Этот важный момент в совокупности с сенсибилизацией делает кишку весьма слабым барьером на пути метаболитов как самой флоры, так и продуктов гидролиза белков с опиоидным действием.

Персонифицированный подход к назначению безглютеновой и безказеиновой диеты должен базироваться прежде всего на клинической эффективности, но и лабораторная диагностика сенсибилизации к глютену и казеину может быть аргументом в пользу этой ограничительной диеты. Назначение фермента DPP-IV не решит проблемы целиакии, но отлично зарекомендовало себя при случайном употреблении глютена при аллергии и особенно эффективно при нецелиакийной непереносимости глютена.

Исследование аминокислот и определение аммония необходимо включить в диагностическую программу детей с РАС. Тем более что в арсенале специалистов есть медикаментозные средства коррекции гипераммониемии и различные БАДы.

Вследствие двухлетней работы по исследованию особенностей обмена веществ, пищевого поведения, своеобразия рациона и микробиоты у детей с РАС предлагается представленная ниже диагностическая программа.

Т а б л и ц а

Диагностическая программа исследования

потенциально значимых метаболических отклонений

у детей с расстройствами аутистического спектра

В заключение важно подчеркнуть, что в обмене веществ нет каких-то однозначно плохих или хороших молекул, для обеспечения гомеостаза (постоянства внутренней среды организма) должно быть подвижное биохимическое равновесие. Как врач с более чем тридцатилетним стажем могу рекомендовать разумное и постепенное введение новых продуктов, диет и лекарств.

И, конечно, любые врачебные рекомендации должны быть понятны и приняты родителями, особенно в случае ограничивающих и тем более запрещающих мер.

1. Volchanskaya A.A., Konareva V.R., Alenikova Yu.B. Khimicheskii sostav razlichnykh gibridov kukuruzy [Chemical composition of different corn hybrids]. Molodoi uchenyi [Young scientist], 2016, no. 13, pp. 914—916. URL: https://moluch.ru/archive/117/32343/ [accessed 27.03.2019]. Волчанская А.А., Конарева В.Р., Аленикова Ю.Б. Химический состав различных гибридов кукурузы // Молодой ученый, 2016. № 13. С. 914—16. URL https://moluch.ru/archive/117/32343
2. Bandini L.G., Anderson S.E., Curtin C., Cermak S., Evans E.W. et al. Food Selectivity in Children with Autism Spectrum Disorders and Typically Developing Children. The journal of pediatrics, 2010, no. 157(2), pp. 259—264. doi: 10.1016/j.jpeds.2010.02.013
3. Bernardi S., Anagnostou E., Shen J., Kolevzon A., Buxbaum J.D., Hollander E., et al. In vivo 1H-magnetic resonance spectroscopy study of the attentional networks in autism. Brain Res, 2011;1380:198—205.
4. Bonnot O., Klünemann H., Sedel F., Torjman S. et al. Diagnostic and treatment implications of psychosis secondary to treatable metabolic disorders in adults: a systemic review. Orphaner journal of rare diseases, 2014, Vol. 9, pp. 65—79.
5. Campistol J., Díez-Juan M., Callejón L., Fernandez-De Miguel A., et al. Inborn error metabolic screening in individuals with nonsyndromic autism spectrum disorders. Dev Med Child Neurol. 2016; 58(8). pp. 842—847. doi: 10.1111/dmcn.13114.
6. Courchesne E. Abnormal early brain development in autism. Molecular psychiatry, 2002, vol. 7, pp. 21—23. doi:10.1038/sj.mp.4001169.
7. Demily C., Sedel F. Psychiatric manifestations of treatable hereditary metabolic disorders in adults. Annals of general psychiatry, 2014. Vol. 13, № 1. pp. 27—6
8. DeVito T.J., Drost D.J., Neufeld R.W., Rajakumar N., Pavlosky W., Williamson P., et al. Evidence for cortical dysfunction in autism: a proton magnetic resonance spectroscopic imaging study. Biol Psychiatry, 2007;61: p. 465—473.
9. Durieux A.M.S., Horder J., Mendez M.A., Egerton A., Williams S.C.R., Wilson C.E., Spain D., Murphy C., Robertson D., Barker G.J., Murphy D.G., McAlonan G.M. Cortical and subcortical glutathione levels in adults with autism spectrum disorder. Autism Res. 2016, Apr: 9(4):429—435. doi: 10.1002/aur.1522. Epub 2015 Aug 20.
10. Felipo V., Butterworth RF. Neurobiology of ammonia. Progr. Neurobiol, 2002. Vol. 67. No 4. pp. 259—279.
11. Frye R.E., Casanova M.F., Fatemi S.H., Folsom T.D., et al. Neuropathological Mechanisms of Seizures in Autism Spectrum Disorder. Frontiers in Neuroscience, 2016, vol. 10, pp 1—9. doi:10.3389/fnins.2016.00192
12. Fukudome S., Yoshikawa M. Opioid peptides derived from wheat gluten: their isolation and characterization. FEBS Letters, 1993, vol. 316, pp. 17—19.
13. Hyman S., Stewart P.A., Foley J., Cain U., et al. The Gluten-Free/Casein-Free Diet: A Double-Blind Challenge Trial in Children with Autism. Journal of Autism and Developmental Disorders, 2016, Vol. 46, Issue 1, pp. 205—220.
14. Krajmalnik-Brown R., Lozupone C., Kang D-W., Adams JB. Gut bacteria in children with autism spectrum disorders: challenges and promise of studying how a complex community influences a complex disease. Microbial Ecology in Health & Disease, 2015, vol. 26. doi:10.3402/mehd.v26.26914
15. Lange K.W., Hauser J., Reissmann A. Gluten-free and casein-free diets in the therapy of autism. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2015. Nov; 18(6):572—5.
16. Lee E.J., Choi S.Y., Kim E. NMDA receptor dysfunction in autism spectrum disorders. Current Opinion in Pharmacology, 2015, vol. 20, pp. 8—13. doi: 10.1016/j.coph.2014.10.00
17. Madore C., Leyrolle Q., Lacabanne C., Benmamar-Badel A., Joffre C., Nadjar A., Layé S. Neuroinflammation in Autism: Plausible Role of Maternal Inflammation, Dietary Omega 3, and Microbiota. Neural Plast? 2016; 3597209
18. Oriach C.S., Ruairi C. Robertson, Stanton C., John F. Cryan., Timothy G. Dinan Food for thought: The role of nutrition in the microbiota-gutebrain axis Clinical Nutrition Experimental, 2016. No. 6. pp. 25—38.
19. Page L.A., Daly E., Schmitz N., Simmons A., Toal F., Deeley Q., et al. In vivo 1H-magnetic resonance spectroscopy study of amygdala-hippocampal and parietal regions in autism. The American Journal of Psychiatry, 2006, vol. 163, pp. 2189—2192.
20. Parr J.R. Autism. Clinical Evidence [Online] (2008). pii: 0322 [Web resource]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19450315 (retrieved 31.1.2019).
21. Pusponegoro H.D., Ismael S., Firmansyah A., Sastroasmoro S., Vandenplas Y. Gluten and casein supplementation does not increase symptoms in children with autism spectrum disorder. Acta Paediatr, 2015. Nov. 104(11):e500—5. doi: 10.1111/apa.13108.
22. Redcay E., Courchesne E. When is the brain enlarged in autism? A meta-analysis of all brain size reports. Biol Psychiatry, 2005. Jul. 1. 58(1):1—9. DOI: 10.1016/j.biopsych.2005.03.026
23. Rose C. Effect of ammonia on astrocytic glutamate uptake|release mechanisms. J neurochem, 2006. Vol. 97 (suppl. 1). pp. 11—15.
24. Schiff M., Benoist J-F et al. Should Metabolic Diseases Be Systematically Screened in Nonsyndromic Autism Spectrum Disorders? Autism and Metabolic Diseases, 2011. Vol. 6, No 7. pp. 219—32.