Диагностика и терапия депрессии при шизофрении

Наряду с негативными симптомами и когнитивными нарушениями, депрессия является одним из важнейших дезадаптирующих факторов у больных шизофренией, что в значительной степени снижает качество жизни и прогноз заболевания в целом [1-3]. Помимо этого, депрессия увеличивает частоту обострений и повторных госпитализаций, снижает качество и продолжительность ремиссий, связана с более частым злоупотреблением психоактивными веществами, повышенным экономическим бременем заболевания, а также является основной причиной развития суицида [4-8]. Риск суицида при шизофрении в 20 раз выше, чем в общей популяции; около 50% пациентов с шизофренией предпринимают суицидальные попытки, и около 10% погибают от суицида [9]. Данные о распространенности депрессии в популяции больных шизофренией достаточно противоречивы, что связано с низкой выявляемостью депрессии у данной категории пациентов, отсутствием четких диагностических критериев, сложностями клинической дифференциации с экстрапирамидной и негативной симптоматикой. В различных исследованиях представленные данные о распространенности депрессии у пациентов с шизофренией достаточно широко варьируются в диапазоне от 25% до 70% в зависимости от используемых методологических подходов [10-12]. В среднем распространенность депрессий при шизофрении в моменте составляет 25%, а на протяжении жизни – 54% [13]. По некоторым данным, до 60% пациентов с верифицированным диагнозом шизофрении переносят хотя бы один эпизод развернутой депрессии [14], у 40-50% как стационарных, так и амбулаторных больных наблюдаются депрессивные эпизоды легкой или средней тяжести. Депрессия может развиваться на любых этапах течения шизофрении: у 50% больных депрессии наблюдались в преморбидном периоде до манифестации психотической симптоматики, у 33% - в рамках первого эпизода, у 38% - в обострениях и у 27% - в состоянии ремиссии [15].

В историческом аспекте нужно отметить, что еще родоначальник концепции шизофрении Е. Блейлер выделял целый пласт аффективных расстройств при этом заболевании, в том числе «шизофреническую меланхолию», считая ее проявлением собственно эндогенного процесса [16]. При этом она могла быть как самостоятельным синдромом, так и факультативным, развивающимся в рамках психотического приступа. Кроме того, он не исключал и реактивные механизмы развития депрессии как реакции на психотический опыт, что нередко встречается при первых эпизодах болезни.  Практически все клиницисты, изучавшие депрессии у пациентов с шизофренией, указывают, что на феноменологические проявления депрессии накладывает отпечаток шизофренический процесс. Еще Блейлер описывал некую шизофреническую «натянутость», незавершенность, ригидность, поверхностность и вычурность гипотимических проявлений, связанную, в частности, с ограниченным эмоциональным резонансом и отсутствием возможности у таких больных давать яркие аффективные реакции. А.В. Снежневский также отмечал у этих больных отсутствие дифференцированного чувства тоски, стертость и незавершенность аффективных и витальных проявлений [17].  Действительно у таких пациентов реже наблюдаются яркие витальные и вегетативные симптомы с характерными суточными колебаниями настроения, напротив, чаще на первый план выступают апатия, анергия, психическая анестезия, дисфория, угрюмость, раздражительность, ворчливость и другие атипичные проявления депрессии [18, 19].

В американской классификации DSM-III впервые в рамках шизофрении была определена возможность самостоятельной (коморбидной) диагностики развернутого депрессивного синдрома в соответствии с критериями так называемого Большого депрессивного эпизода, при развитии которого в ремиссии диагностируется постпсихотическая депрессия. Это было вызвано проведением в США ряда эпидемиологических исследований, которые показали, что синдромальные депрессии при шизофрении встречаются в 29 раз чаще, чем в популяции [20], а у 59% больных шизофренией депрессии отвечают критериям Большого депрессивного эпизода [21]. Не достигающая критериев диагностического порога субсиндромальная или малая депрессия встречается значительно чаще, по некоторым данным, у 80% больных шизофренией [21]. Между тем, субсиндромальная депрессивная симптоматика, также, как и развернутая депрессия, ассоциирована с социальными и финансовыми проблемами, низким качеством жизни, увеличением объема медицинского обслуживания, общим утяжелением симптоматики, деморализацией, частым рецидивированием и увеличением суицидального риска [13, 22, 23]. Так, Birchwood et al., [24] проспективно отслеживали состояние 105 пациентов с диагнозом шизофрении согласно МКБ-10 после приступа и еще минимум пять раз в течение 12 месяцев: у 70% пациентов в остром психотическом состоянии выявлялась депрессия, которая редуцировалась  одновременно с психотической симптоматикой, у 36% развилась постшизофреническая депрессия без обострения продуктивных симптомов, и более чем у половины из них отмечались суицидальные мысли. В соответствии с диагностическими критериями постшизофренической депрессии по МКБ-10 [25], наряду с ремиссией психотической симптоматики и достижением формальных критериев депрессивного эпизода, у таких пациентов могут наблюдаться отдельные резидуальные симптомы шизофрении, прежде всего негативные.

В соответствии с новой дименсиональной классификационной парадигмой шизофрении депрессия в рамках пятифакторной модели является одним из независимых доменов (дименсией) симптоматики шизофрении, которая по распространенности уступает лишь галлюцинаторно-бредовой (позитивной) и негативной симптоматике [26]. Современная концептуализация депрессии при шизофрении включает понимание ее как одной из ключевых составляющих шизофрении  [13, 27], в развитии которой принимают участие вторичная психологическая реакция на психоз и/или психосоциальный стресс [22, 28], а также в меньшей степени побочные эффекты нейролептической терапии (до 15% случаев)  [29].

Клинически все депрессии при шизофрении можно разделить на две основные категории – связанные с приступом и несвязанные с ним. В первом случае депрессивная симптоматика сразу присутствует в структуре психотического эпизода и обычно редуцируется вместе с психозом. Такой вариант наиболее типичен и встречается примерно у половины всех больных шизофренией с депрессией. Феноменологически такие депрессии обычно характеризуются апатией, анергией, ангедонией, явлениями депрессивной деперсонализации, идеями вины, хотя пациенты часто обвиняют не столько себя, сколько окружающих. По данным Г.Э. Мазо, присутствие анергической депрессии, свидетельствует в пользу непрерывного течения заболевания и менее благоприятного прогноза [6]. У некоторых больных депрессия, вначале приступа формально скрытая массивной галлюцинаторно-бредовой симптоматикой, выходит на первый план после редукции психоза вследствие эффективной нейролептической терапии, происходит своеобразное «расслоение синдрома» и «отфильтровывание» депрессии [30], так называемые «раскрываемые депрессии» [31].

Депрессия также может быть вызвана фармакогенными факторами и являться осложнением антипсихотической терапии, так называемая нейролептическая депрессия. Длительная блокада дофаминовых рецепторов теоретически может привести к развитию ангедонии, и, возможно, депрессии [32]. Данные, касающиеся связи терапии нейролептиками и появления депрессии, весьма противоречивы, и в основном эти наблюдения касались применения первого поколения антипсихотических препаратов – традиционных нейролептиков [33,34]. Типичным проявлением нейролептических депрессий, наряду с психомоторной заторможенностью и ангедонией, является наличие акинето-ригидного симптомокомплекса и других явлений нейролептического псевдопаркинсонизма. Присоединение у таких больных акатизии может вызвать временную смену модальности гипотимного аффекта с развитием дисфории и суицидального поведения [35-37]. Однако в литературе имеются описания фармакогенных депрессий без клинически выраженной экстрапирамидной симптоматики. К ним, например, относится «акинетическая депрессия» [41]. При этом акинезия авторами рассматривается как новый экстрапирамидный симптом, не входящий в структуру паркинсонизма и больше связанный с блокадой дофаминергической нейропередачи на корковом уровне.  Поэтому ранее эти своеобразные состояния, плохо реагирующие на любую тимоаналептическую терапию и связанные с нарушением обмена дофамина нейролептиками, мы обозначили как дофаминозависимые депрессии [39, 40]. Еще одним клиническим вариантом фармакогенных депрессий, протекающих без яркой экстрапирамидной симптоматики, являются состояния, феноменологически сходные с негативной симптоматикой - апатией, ангедонией, обеднением речевой продукции, снижением эмоциональной экспрессивности, которые, однако, реагируют на терапию антидепрессантами и редуцируются после окончания психотического эпизода [41].

И, наконец, в развитии депрессий, связанных с психотическим эпизодом, большую роль играют реактивные моменты. Шизофренический психоз является тяжелым психологическим бременем для пациентов, поэтому неудивительно, что у них нередко возникают реактивные состояния, которые можно охарактеризовать как нозогению и расстройства адаптации. Причинами этому являются стигматизация, переживание собственной несостоятельности, а также социальная дезадаптация. У некоторых пациентов могут наблюдаться признаки, напоминающие так называемый синдром деморализации или разочарования [42]. Дифференцировать такой синдром с депрессией при шизофрении не всегда легко. Для него характерны переживания безнадежности и беспомощности в сочетании с неуверенностью в себе и чувством несостоятельности. Конечно большинство случаев депрессии при шизофрении нельзя объяснить реактивными механизмами. Если предположить обратное, имелась бы прямая связь выраженности депрессии со степенью восстановления критического отношения к болезни, т.е. депрессивные симптомы должны были бы возникать чаще по мере редуцирования психотической симптоматики в результате лечения. Однако, в практике наблюдается противоположная картина – симптомы депрессии чаще исчезают после устранения позитивной симптоматики [48]. Поэтому в первом варианте важно прослеживать динамику депрессивной симптоматики в приступе и выяснять ее генез, провоцирующие факторы, а также связь с той или иной актуальной продуктивной психопатологической симптоматикой.

Второй вариант касается развития депрессий, не связанных прямо с острым психотическим эпизодом и отделенных от него определенным промежутком времени. В этих случаях депрессию прежде всего необходимо дифференцировать с первичной негативной симптоматикой, поскольку депрессия может наслаиваться на нее.

В серии исследований было показано, что негативные симптомы и депрессия имеют ряд общих клинических проявлений, которые могут затруднить дифференциальный диагноз [44-46]. Снижение интересов, мотивации и эмоциональной экспрессии, ангедония, анергия и психомоторная заторможенность, а также когнитивные нарушения относятся к совпадающим чертам этих состояний [47]. Тем не менее, имеются определенные симптомы, позволяющие провести дифференциальный диагноз между депрессией и негативным синдромом [48-50].  В отличие от уплощенного аффекта и абулических процессуальных негативных симптомов депрессия характеризуется прежде всего отчетливо угнетенным или тоскливым настроением и такими когнитивными нарушениями, как депрессивные руминации, ощущение беспомощности, идеи вины и малоценности жизни, рано или поздно приводящие пациента к суицидальным мыслям и намерениям. Кроме этого, для более точной диагностики нужно обращать внимание на момент начала депрессивной симптоматики, ее течение и связь с применением тех или иных препаратов [51]. По данным недавнего специального исследования с многомерным анализом симптоматики [59], при депрессии значимо чаще встречаются гипотимный аффект, пессимистические и суицидальные мысли, а при негативной симптоматики – обеднение речевой продукции (алогия), уплощение аффекта и социальная отгороженность, остальные симптомы пересекаются и не могут быть надежными признаками для дифференциальной диагностики. Существенным подспорьем в разграничении депрессивной и негативной симптоматики является специально разработанная для этих целей шкала Калгари для оценки депрессии при шизофрении – Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS) [53]. По своей чувствительности и специфичности CDSS превзошла Шкалу депрессии Гамильтона (HAM-D), депрессивный фактор PANSS (PANSS-D) и Опросник депрессии Бека (BDI) [54]. 

В последние годы депрессии при шизофрении как осевого самостоятельного синдрома вне стадии обострения уделялось особенно пристальное внимание. Наиболее часто для описания этих проявлений использовались термины “постпсихотическая депрессия”, “постшизофреническая депрессия” и “вторичная депрессия”. Безусловно, многообразие терминов и их интерпретаций не добавляет ясности в понимании этого вопроса. Диагностические критерии постшизофренической (МКБ-10) или постпсихотической депрессии (DSM-IV, DSM-5) в современных классификациях не связывают прямо развитие депрессии с окончанием приступа и наличием стрессовой психологической реакции на шизофренический психоз. Постпсихотическая депрессия, по-видимому, является сложным психопатологическим образованием, в формировании которого принимают участие резидуальная позитивная, негативная и аффективная симптоматика, а также реактивно-личностный и фармакогенный факторы.

Еще одним фактом, подтверждающим, что депрессия является осевым синдромом при шизофрении, является частое появление депрессивных симптомов перед обострением психотической симптоматики в виде продрома [13, 55]. А.В. Снежневский относил аффективные колебания к так называемым «форпост-симптомам» и отмечал их появление еще на доманифестном этапе течения шизофрении [17]. По данным разных исследований, в зависимости от тяжести депрессивные симптомы в предприступном периоде наблюдаются у 20-60% больных и являются важным признаком приближающегося обострения [43, 56].

И, наконец, депрессивные эпизоды, отвечающие критериям рекуррентной депрессии, при шизофрении могут развиваться как самостоятельный синдром независимо от психотической симптоматики, и тогда принято говорить о коморбидной депрессии [57, 58]. Собственно, только коморбидная депрессия при шизофрении является наиболее чистым первичным депрессивным синдромом, в формировании других вариантов существенную роль (по некоторым данным, до 80%) играют вторичные механизмы, включая позитивные (галлюцинаторно-бредовые) и негативные симптомы, а также реактивно-личностные и фармакогенные (псевдопаркинсонизм и собственное депрессогенное действие) факторы. Например, депрессии нередко развиваются в рамках хронического экстрапирамидного нейролептического синдрома, в частности, при поздних дискинезиях и феномене дофаминовой гиперчувствительности [59].

Другим подходом, объясняющим формирование депрессивной симптоматики при шизофрении, является концепция С.Г. Жислина и Г.Я. Авруцкого о лекарственном патоморфозе [30, 60]. Длительное воздействие антипсихотиков сопровождается переходом течения шизофрении на уровень аффективных расстройств с усилением фактора фазности и циркулярности в течении заболевания. Проведенные в нашей клинике в 60-70 годах прошлого века специальные эпидемиологические исследования показали рост числа депрессий у больных шизофренией именно после начала широкого применения нейролептической терапии. Так, например, при приступообразных формах шизофрении появилась тенденция к затягиванию приступов, вследствие чего вместо завершения психоза возникают стертые резидуальные, как правило, субдепрессивные синдромы или так называемые нейролептические депрессии. Поэтому формирование ряда постпсихотических депрессий можно объяснить с позиции лекарственного патоморфоза [10]. 

Развитие психофармакотерапии и других методов лечения повышает значимость правильного установления диагноза депрессии на ранней стадии заболевания. Терапевтическая цель – значительно уменьшить избыточную болезненность и смертность, связанную с депрессией. Отдельной задачей является предотвращение суицида, от которого погибают от 5 до 15% пациентов шизофренией [9, 61, 62]. C суицидом при шизофрении коррелируют следующие клинические проявления: депрессивные симптомы, зависимость от психоактивных веществ (ПАВ), тяжесть психотических симптомов и расстройств мышления, ранние стадии болезни, бессонница, ажитация и неусидчивость, а также наличие депрессивных эпизодов и/или суицидальной активности в анамнезе [23, 63]. По последним данным, препаратом выбора при высоком суицидальном риске является клозапин [64, 65]. Считается, что уникальный антисуицидальный эффект клозапина (многие другие атипичные антипсихотики оказались в этом отношении неэффективны) связан не столько с его антидепрессивным влиянием, сколько с собственной способностью подавлять суицидальные мысли, что соотносится с его оригинальным нейрохимическим профилем, в частности, с антагонизмом к серотониновым 2 типа и дофаминовым 4 типа рецепторам [66].

Прагматические подходы к терапии депрессии при шизофрении включают применение различных антипсихотиков или их комбинацию с антидепрессантами. Хотя в литературе имеются отдельные исследования и наблюдения о способности некоторых антипсихотиков первого поколения (ААП) редуцировать депрессивную симптоматику, например, при применении небольших доз сульпирида, тиоридазина и флупентиксола [67-70], большинство традиционных антипсихотиков в терапевтических дозах могут усиливать проявления депрессии, прежде всего за счет экстрапирамидных побочных эффектов и гиперседации [71]. Нередки также появление дисфории при развитии акатизии или более очерченных нейролептических депрессий. Поэтому снижение дозы антипсихотика в качестве первого шага уже может привести к уменьшению выраженности депрессивной симптоматики [12, 72]. Назначение антихолинергических препаратов для коррекции экстрапирамидной симптоматики также уменьшает и выраженность депрессии [46, 73].

Фармакоэпидемиологические исследования показывают, что обычно врачи решают проблему присоединением антидепрессантов, которые назначаются примерно у 40% больных как в стационаре, так и амбулаторно [15, 74]. При этом в большинстве случаев назначаются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), хотя исследовательских данных имеется больше в отношении трициклических антидепрессантов [75, 76]. Примерно 30% врачей предпочитают комбинированную терапию атипичными антипсихотиками и СИОЗС. Фармакоэпидемиологическое исследование по оценке частоты применения антидепрессантов при шизофрении в Москве обнаружило, что 30-40% врачей в диспансере и 70-80% в стационаре назначают антидепрессанты, в 80% случаев это были трициклические антидепрессанты, прежде всего амитриптилин, а СИОЗС применялись у 14% пациентов [77]. Однако адекватные терапевтические дозы амитриптилина (более 150 мг/сут) получали только треть больных в стационаре и 15-20% - в диспансере. 

Депрессивные симптомы во время обострения шизофрении не являются прямым показанием к назначению антидепрессантов, поскольку традиционно считается, что антидепрессанты могут вызвать усиление психотической симптоматики. Однако новые исследования показывают, что риск индукции психоза антидепрессантами невелик [78]. Рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований (РКИ) по оценке эффективности и переносимости комбинированной терапии при лечении депрессий у больных шизофренией проводилось крайне мало. В одном мета-анализе по оценке эффективности применения трициклических антидепрессантов было показано улучшение только в 5 из 11 РКИ [76]. В целом, по данным этого мета-анализа, назначение трициклического антидепрессанта в комбинации с нейролептиком после купирования острой психотической симптоматики связано с минимальным риском экзацербации позитивных симптомов, однако возможно развитие антихолинергических побочных эффектов за счет фармакокинетических лекарственных взаимодействий.  Ряд исследований показал, что наиболее эффективным трициклическим антидепрессантом при лечении депрессии у больных шизофренией является имипрамин, возможно за счет своих отчетливых стимулирующих свойств [75, 79].

Клинические исследования СИОЗС в целом подтвердили их действие на депрессивные симптомы при шизофрении. Единственным СИОЗС, эффективность которого была показана при депрессиях у 26 стабильных больных шизофренией, является сертралин - редукция среднего балла по шкале Гамильтона в группе сертралина составила 31% против 8,6% в группе плацебо [80]. Однако, в другом РКИ, проведенном у 48 пациентов, отвечающих критериям DSM-IV для шизофрении в ремиссии и большого депрессивного эпизода, был выявлен высокий эффект плацебо, не позволивший доказать эффективность сертралина [81]. В проведенном ранее небольшом РКИ (40 пациентов), сравнивавшим сертралин и имипрамин при постпсихотической депрессии было установлено, что они сопоставимы по эффективности, но с более быстрым развитием эффекта у сертралина и лучшей переносимостью [82]. В целом СИОЗС считаются эффективными в лечении депрессии при шизофрении [72, 74]. Учитывая их относительную безопасность по сравнению с трициклическими антидепрессантами, они, по-видимому, могут быть препаратами выбора. Однако необходимо иметь в виду возможные лекарственные взаимодействия с антипсихотическими препаратами вследствие ингибирующего действия некоторых СИОЗС на активность цитохрома P450 [83-85].

Имеются небольшие открытые исследования, свидетельствующие об эффективности присоединения к антипсихотикам селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) - венлафаксина и дулоксетина при резистентных постпсихотических депрессиях [86, 87], тразодона [88] и дофаминстимулирующих препаратов [39, 40], применение которых, однако, связано с риском экзацербации психоза, а также несколько РКИ бупропиона [89] и небольшое РКИ миртазапина [90].

В последнем мета-анализе, посвященном оценке эффективности антидепрессантов у больных шизофренией при присоединении к антипсихотической терапии, в 42 РКИ с общим числом 1849 пациентов вся группа СИОЗС не обнаружила существенных преимуществ по сравнению с плацебо по степени редукции депрессивной симптоматики, однако среди отдельных препаратов тразодон, дулоксетин, сертралин и амитриптилин были наиболее эффективны [91]. Вместе с тем, при более очерченных депрессиях, удовлетворяющих критериям депрессивного эпизода (7 РКИ, 422 пациента), вся группа СИОЗС оказалась значимо эффективнее плацебо [91].

В целом, большинство современных клинических рекомендаций не рассматривает антидепрессанты как метод выбора при лечении депрессии у больных шизофренией. Депрессивные симптомы во время острых психозов часто редуцируются параллельно с галлюцинаторно-бредовой симптоматикой, поэтому имеет смысл дождаться эффекта антипсихотика и не спешить с назначением антидепрессанта. Применение антидепрессантов рекомендовано только при лечении депрессии у больных стабильной хронической шизофренией, т.е. при стойких депрессивных симптомах, возникающих вне психоза, в то время как назначение антидепрессантов в остром приступе шизофрении признается нецелесообразным [92-96]. Большинство рекомендаций по назначению антидепрессантов в качестве адъювантной терапии при шизофрении имеют ограниченный уровень доказательности. Применение антидепрессантов рекомендовано в следующих случаях: а) симптоматика соответствует большому депрессивному расстройству (симптомы тяжелые и клинически значимые); б) симптоматика вызывает дистресс или оказывает влияние на функционирование. Некоторые методологически более точные рекомендации подчеркивают недостаточность данных по применению новых антидепрессантов, а также антидепрессантов в комбинации с АВП для лечения депрессии при шизофрении [72, 96]. Однако, при постпсихотической депрессии в соответствии с критериями МКБ-10, назначение антидепрессантов должно обсуждаться исходя из клинической целесообразности для конкретного пациента.

Наиболее интересное и перспективное направление в терапии депрессий при шизофрении связано с появлением антипсихотиков второго поколения (АВП), у которых в силу особенностей мультимодального нейрохимического действия обнаружилась способность оказывать антидепрессивный эффект [58, 74]. К сожалению, в большинстве исследований антипсихотиков при шизофрении оценка депрессивных симптомов не являлась основной задачей, степень их выраженности не обозначалась в критериях включения и редукция депрессии не рассматривалась как критерий эффективности терапии.

Новый мета-анализ сравнительной эффективности и переносимости 32 антипсихотиков, охватывающий почти 90 РКИ с 20 тысячами пациентов [97], показал, что большинство антипсихотиков значимо превосходят плацебо по редукции депрессивных симптомов шкалы PANSS. Очевидно, что речь идет о депрессивных симптомах в структуре острого психотического эпизода, которые редуцируются вместе с галлюцинаторно-бредовой симптоматикой и тесно связаны с ней. Наибольшей величиной эффекта (по убыванию) обладали сульпирид, клозапин, амисульприд, оланзапин, арипипразол, карипразин и палиперидон. Вопрос о превосходстве АВП над АПП в отношении редукции депрессивной симптоматики при шизофрении остается дискуссионным. Качественных РКИ по изучению эффективности АВП при лечении депрессивных эпизодов у больных шизофренией оказалось удивительно мало [98]. В одном из них, например, кветиапин не обнаружил существенных различий по сравнению с галоперидолом [99]. В ряде исследований установить различия по степени редукции депрессии при терапии галоперидолом и АВП (в частности, рисперидоном) также не удалось [100, 101]. В то же время в мета-анализе, основанном на 50 РКИ, показано существенное превосходство ряда АВП (амисульприд, арипипразол, клозапин, оланзапин, кветиапин) над АПП в отношении редукции депрессивных симптомов шкалы PANSS при купировании обострений шизофрении [102].   В этом мета-анализе отсутствовали новые АВП, недавно появившиеся на нашем рынке, – луразидон и карипразин, также обладающие тимоаналептическими свойствами. В совокупном анализе четырех РКИ установлено превосходство луразидона над плацебо в отношении влияния на депрессивную симптоматику при лечении обострения шизофрении в течение 6 недель [103]. При этом редукция депрессии лишь в незначительной степени коррелировала с уменьшением показателей по шкале PANSS, что свидетельствует о самостоятельном антидепрессивном действии луразидона, не связанным с его антипсихотическим эффектом. Мы провели специальный анализ влияния луразидона на симптомы шкалы PANSS в рамках пятифакторной модели у пациентов с обострениями шизофрении, участвовавших в краткосрочных РКИ препарата в России и Украине, по аналогии с тем, что мы делали ранее в отношении других АВП [104]. Оказалось, что симптомы депрессии и тревоги в локальной выборке редуцировались уже с первой недели терапии даже с большей величиной эффекта [105], чем в глобальной мировой выборке [106].

Прямых сравнительных РКИ антипсихотиков первого и второго поколений при шизофрении с оценкой эффективности препаратов в отношении депрессии практически не проводилось. В широкомасштабном независимом 18-месячном исследовании CATIE у больных шизофренией с выраженными симптомами депрессии кветиапин значимо превосходил рисперидон по степени редукции депрессивной симптоматики [107]. Имеются данные о превосходстве кветиапина над рисперидоном в отношении действия на депрессивную симптоматику при шизофрении [108]. В сравнительном РКИ карипразина и рисперидона с оценкой редукции первичной негативной симптоматики различий в действии препаратов на депрессивные симптомы обнаружено не было [109]. В открытом РКИ установлено, что замена терапии рисперидоном терапией амисульпридом приводит к уменьшению выраженности депрессии у больных шизофренией в сравнении с пациентами, продолжавшими прием рисперидона [110]. При сравнении клозапина с любым другим антипсихотиком в комбинации с антидепрессантом или плацебо, у пациентов, получавших клозапин, отмечалась меньшая выраженность депрессии [98].

Для некоторых вышеупомянутых АВП и АПП (в частности, для кветиапина, арипипразола, амисульприда и сульпирида) установлена эффективность в лечении депрессивного эпизода при рекуррентном депрессивном расстройстве [111], а для кветиапина и луразидона – при биполярной депрессии [112, 113]. Несмотря на то, что экстраполировать эти данные на пациентов с шизофренией затруднительно, представляется, что препараты с высоким аффинитетом к D2-рецепторам менее эффективны в лечении коморбидной депрессии (или даже могут усилить симптоматику в высоких дозах), в то время как блокада серотониновых 5-HT2A-рецепторов и частичный агонизм к D2/3 рецепторам  ассоциируются с более выраженным тимоаналептическим эффектом [114].

Среди нелекарственных методов биологической терапии резистентной к психофармакотерапии депрессии при шизофрении наиболее изучены электросудорожная терапия (ЭСТ) и высокочастотная циклическая транскраниальная магнитная стимуляция (цТМС). Электросудорожная терапия (ЭСТ) Американской психиатрической ассоциацией обычно рекомендуется для лечения больных шизофренией с коморбидной депрессией и/или суицидальными мыслями в ситуациях, когда нужно экстренное терапевтическое вмешательство. В то же время данные систематических обзоров с анализом 31 исследования применения ЭСТ при шизофрении оказались противоречивыми и в целом подтвердили эффективность в отношении быстрой редукции депрессивной симптоматики, но не суицидального поведения [115, 116]. Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) рекомендована для лечения депрессивных эпизодов в рамках рекуррентной депрессии [117], однако нет достаточных данных об ее эффективности в лечении депрессивных симптомов при шизофрении. Систематический Кохрэновский обзор 5 исследований с малыми выборками обнаружил небольшой положительный эффект ТМС [118]. В нашей клинике в открытом исследовании 15-Гц цТМС левой дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПК) также была показана эффективность метода в терапии очерченной депрессии при шизофрении [119-121]. Однако, в мультицентровом РКИ с псевдо-ТМС контролем, в которое было включено 157 пациентов с шизофренией с преобладанием негативной симптоматики, не было обнаружено положительного эффекта 10-Гц цТМС левой ДЛПК в течение трех недель в отношении депрессивных симптомов [122]. Среди других нелекарственных методов биологической терапии в нашей клинике была показана также эффективность внутривенного лазерного облучения крови [123, 124] и адаптации к периодической нормобарической гипоксии [125] при постпсихотических депрессиях, резистентных к психофармакотерапии.

Помимо биологических методов терапии, следует упомянуть доказанную эффективность при депрессиях у больных шизофренией физических упражнений, включая занятия фитнесом [126], а также когнитивно-поведенческой терапии [127, 128] или психосоциальных реабилитационных мероприятий [128].

Таким образом, рациональный подход в лечении депрессии при шизофрении вытекает из дифференциального диагноза и определения вклада в ее развитие реактивно-личностных и фармакогенных факторов. Если эпизод депрессии присутствует у пациента, получающего АПП, возникает вопрос, насколько антипсихотическая терапия ответственна за симптомы сходные с депрессией как экстрапирамидного характера (акинезия или акатизия), так и непосредственно дисфории, индуцированной нейролептиками. К решению этой ситуации есть три подхода 1) уменьшение дозы нейролептика, при условии наличия времени, чтобы сделать это безопасно; 2) включение в терапию и титрование дозы антипаркинсонического средства, бензодиазепинового препарата или бета-блокатора (последние средства эффективны при акатизии); или 3) замена АПП на АВП. Если эпизод депрессии развивается у пациента, уже получающего АВП, то применимы те же подходы. Уменьшение дозы и добавление корректоров наиболее целесообразно при применении АВП, которые дают дозозависимые экстрапирамидные побочные эффекты (рисперидон, амисульприд, зипрасидон, карипразин). Назначение антихолинергических средств в этой ситуации также будет адекватным.  Альтернативной возможностью является замена одного АВП другим. У больных шизофренией без положительного эффекта антипаркинсонических средств, к результату может привести дополнительное назначение антидепрессанта.   На основании вышеприведенного анализа литературных данных и в соответствии с принципами доказательной медицины нами был предложен алгоритм лечения депрессии при шизофрении [129, 130], последняя версия которого представлена на рис. 1. В алгоритме указаны уровни достоверности доказательств и убедительности рекомендаций предлагаемых вмешательств в соответствии с рекомендациями Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP) [131].    

       В заключение настоящего обзора необходимо отметить следующие моменты, важные для клинической практики.  Депрессия является третьим по частоте синдромом шизофрении, существенно осложняет прогноз и течение заболевания и вносит главный вклад в показатель смертности вследствие суицида. Необходимо различать первичную (осевой синдром) и вторичную депрессивную симптоматику (ЭПС, личностная реакция, нозогения, социальные факторы, соматогении и др.), что определяет терапевтическую тактику. Поскольку коморбидная депрессия имеет определяющее влияние на повышение смертности при шизофрении, от клинициста требуется своевременная правильная диагностика, незамедлительное вмешательство в соответствии с имеющимися рекомендациями и пристальное наблюдение за состоянием пациента. В литературе имеется крайне мало данных РКИ для формирования рекомендаций с высокой степенью доказательности; клинические рекомендации основываются в основном на обзорах литературы и результатах небольших исследований. Некоторые АВП (кветиапин, луразидон, амисульприд, арипипразол, оланзапин, клозапин) лучше, чем АПП редуцируют депрессивную симптоматику. При наличии суицидального риска предпочтительно назначение клозапина. Присоединение антидепрессантов, ТМС и ЭСТ не всегда оказывается эффективным и возможно только после купирования острой психотической симптоматики и неэффективности монотерапии АВП.  Необходимо проведение дополнительных, тщательно спланированных РКИ для разработки более доказательных клинических рекомендаций.

1. Sands JR, Harrow M. Depression During the Longitudinal Course of Schizophrenia. // Schizophrenia Bulletin. 1999;25(1):157–72.
2. Narvaez JM, Twamley EW, McKibbin CL. et al. Subjective and objective quality of life in schizophrenia. // Schizophrenia Research. 2008;98(1-3):201–208.
3. Незнанов Н.Г., Мартынихин И.А., Мосолов С.Н. Диагностика шизофрении в России: результаты онлайн-опроса врачей-психиатров Часть 1. Использование МКБ-10. // Современная терапия психических расстройств. – 2019, №1, с. 2-13
4. Addington J, el-Guebaly N. Group treatment for substance abuse in schizophrenia // Can J Psychiatry. 1998;43(8):843–845.
5. Reine G, Lançon C, Di Tucci S. et al. Depression and subjective quality of life in chronic phase schizophrenic patients // Acta Psychiatr Scand. 2003;108(4):297-303.
6. Мазо Г.Э. Влияние депрессии на течение шизофрении. // Психиатрия и психофармакотерапия. 2006; Том 8, № 3, с. 22-24.
7. Saha S, Chant D, McGrath J. A systematic review of mortality in schizophrenia: is the differential mortality gap worsening over time? // Arch Gen Psychiatry. 2007;64(10):1123-1131.
8. Buckley PF, Miller BJ, Lehrer DS, Castle DJ. Psychiatric comorbidities and schizophrenia // Schizophr Bull. 2009; 35 (2): 383–402.
9. Meltzer H.Y. Suicide in schizophrenia, clozapine, and adoption of evidence-based medicine // J Clin Psychiatry. 2005;66 (4):530–533.
10. McGlashan TH, Carpenter WJ Jr.: Postpsychotic depression in schizophrenia. //Arch Gen Psychiatry. 1976; 33:231–239.
11. Siris SG: Diagnosis of secondary depression in schizophrenia: implications for DSM-IV. // Schizophr Bull. 1991; 17:75–98.
12. van Rooijen G, Vermeulen JM, Ruhé HG, de Haan L. Treating depressive episodes or symptoms in patients with schizophrenia. // CNS Spectrums. 2018;1-10.
13. Tollefson GD, Andersen SW, Tran PV. The course of depressive symptoms in predicting relapse in schizophrenia: a double-blind, randomized comparison of olanzapine and risperidone. // Biol Psychiatry. 1999; 46:365–373.
14. Martin RL, Cloninger CR, Guze SB, Clayton PJ. Frequency and differential diagnosis of depressive syndromes in schizophrenia. //J Clin Psychiatry. 1985; 46:9–13.
15. Addington DD, Azorin JM, Fallon IR. et al. Clinical issues related to depression in schizophrenia: an international survey of psychiatrists. //Acta Psychiatr Scand. 2002; 105(3):189-195.
16. Блейлер Э. Руководство по психиатрии. — Издательство Независимой психиатрической ассоциации, 1993. — 544 с.
17. Снежневский А.В. Шизофрения клиника и патогенез М., 1969.
18. Мосолов С. Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. — СПб.: Медицинское информационное агентство. — 1995. — с. 209–352.
19. Смулевич А.Б. Психопатология и клиника депрессий, развивающихся при шизофрении. //Психиатрия и психофармакотерапия. 2003; Том 5, № 5, с. 7-13
20. Robins LN, Regier DA. (Eds.). (1991). Psychiatric disorders in America: The Epidemiologic Catchment Area Study. New York: Free Press.
21. Kessler RC, Zhao S, Blazer DG, Swartz M. Prevalence, correlates and course of minor depression and major depression in the National Comorbidity Study. // Journal of Affective Disorders. 1997;45(1–2):19–30.
22. Birchwood M, Mason R, Macmillan F, Healy J: Depression, demoralization and control over psychotic illness: a comparison of depressed and non-depressed patients with a chronic psychosis. //Psychol Med. 1993; Vol.23; p.387–395.
23. Fenton W.S. Depression, suicide, and suicide prevention in schizophrenia. // Suicide Life Threat. Behav. 2000;30:34–49.
24. Birchwood M, Iqbal Z, Chadwick P. et al. Cognitive approach to depression and suicidal thinking in psychosis I: Ontogeny of post-psychotic depression. // Br J Psychiatry. 2000;177:516–521
25. The ICD-10. Classification of Mental and Behavioral Disorders: Clinical descriptions and diagnostic guidelines / World Health Organization. - Geneva. World Health Organization, 1992. - 267 p.
26. Lindenmayer JP, Grochovski S, Hyman RB. Five factor model of schizophrenia: replication across samples. // Schizophr. Res. 1995;14:229-234.
27. Kay SR, Sevy S. Pyramidical model of schizophrenia. // Schizophr Bull. 1990;16(3):537 – 545.
28. Hirsch SR, Jolley AG, Barnes TRE. et al. Dysphoric and depressive symptoms in chronic schizophrenia. //Schizophr Res. 1989;2:83-89.
29. Bressan RA, Chaves AC, Pilowsky LC. et al. Depressive episodes in stable schizophrenia: critical evaluation of the DSM-IV and ICD-10 diagnostic criteria. Psychiatry Res. 2003;117(1):47-56
30. Авруцкий Г.Я. Изменение клиники и течения психозов в итоге массовой психофармакотерапии и их значение для совершенствования лечебной помощи. //Журнал невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1979; Т. 79, № 9, с. 1387–1394.
31. Siris SG: Depression and schizophrenia, in Schizophrenia. Edited by Hirsch SR, Weinberger DR. //Cambridge, Mass, Blackwell Science, 1995, p. 128–145.
32. Harrow M, Yonan CA, Sands JR, Marengo J: Depression in schizophrenia: are neuroleptics, akinesia, or anhedonia involved? // Schizophr Bull. 1994;20:327–338
33. Смулевич А. Б. К вопросу о депрессивных состояниях, возникающих в период лечения нейролептическими средствами. // Журнал невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1961; Т. 61, №2, с. 236–245.
34. Wise RA. Neuroleptics and operant behaviour: the anhedonia hypothesis. // Behav Brain Sci. 1982; 5:39–87.
35. Van Putten T. The many faces of akathisia. // Compr Psychiatry. 1975; 16:43–47.
36. Drake RE, Ehrlich J: Suicide attempts associated with akathisia. // Am J Psychiatry. 1985; 142:499–501.
37. Halstead SM, Barnes TRE, Speller JC. Akathisia: prevalence and associated dysphoria in an in-patient population with chronic schizophrenia. // Br J Psychiatry. 1994; 164:177–183.
38. Van Putten T, May PRA: "Akinetic depression" in schizophrenia. // Arch Gen Psychiatry. 1978; 35:1101–1107.
39. Мосолов С.Н., Миссионжник Э.Ю., Шаров А.И. Применение дофаминстимулирующей терапии у резистентных к антидепрессантам больных эндогенными депрессиями. // Социальная и клиническая психиатрия. 1993, №4, с.76-82.
40. Mosolov S, Tsukarzi E, Missionznik E, Uzbekov M. Dopamine agonists treatment of chronic depressive patients resistant to tricyclic antidepressants. // European Neuropsychopharmacology. 1998;8(S2):177.
41. Lindenmayer J-P, Grochowski S, Kay SR. Schizophrenic patients with depression: psychopathological profiles and relationship with negative symptoms. // Compr Psychiatry. 1991; 32:528–533.
42. de Figueiredo JM. Demoralization and Psychotherapy: A Tribute to Jerome D. Frank, MD, PhD (1909-2005). // Psychother Psychosom. 2007;76(3):129-33.
43. Mulholland C, Cooper S. The symptom of depression in schizophrenia and its management. // Advances in Psychiatric Treatment. 2000; 6:169-177.
44. Siris SG, Adan F, Cohen M. et al. Postpsychotic depression and negative symptoms: an investigation of syndromal overlap. //Am J Psychiatry. 1988; 145:1532–1537.
45. Carpenter WT, Heinrichs DW, Alphs LD. Treatment of negative symptoms. // Schizophr Bull. 1985; 11:440–452.
46. Bermanzohn PC, Siris SG. Akinesia: a syndrome common to parkinsonism, retarded depression, and negative symptoms. // Compr Psychiatry. 1992;33:221–232.
47. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М.: Новый цвет, 2001; 238 с.
48. Lindenmayer J-P, Grochowski S, Kay SR. Schizophrenic patients with depression: psychopathological profiles and relationship with negative symptoms. // Compr Psychiatry. 1991;32:528–533.
49. Norman RMG, Malla AK. Dysphoric mood and symptomatology in schizophrenia. // Psychol Med. 1991; 21:897–903.
50. Hausmann A, Fleischhacker WW. Differential diagnosis of depressed mood in patients with schizophrenia: a diagnostic algorithm based on a review. // Acta Psychiatr Scand. 2002; 106(2): 83–96.
51. Мосолов С.Н., Ялтонская П.А. Развитие концепции, классификация и клиническая дифференциация негативных симптомов при шизофрении // Современная терапия психических расстройств. 2020; No 1, c. 2-14
52. Krynicki CR, Upthegrove R, Deakin JFW, Barnes TRE. The relationship between negative symptoms and depression in schizophrenia: a systematic review. // Acta Psychiat Scand. 2018;137(5):380–90.
53. Addington D, Addington J, Maticka-Tyndale E. Reliability and validity of depression rating scale for schizophrenics. A structured interview guide for the Hamilton Depression Rating Scale. // Schizophrenia Res. 1992; 6:201-208.
54. Kim SW, Kim SJ, Yoon BH. et al. Diagnostic validity of assessment scales for depression in patients with schizophrenia. // Psychiatry Res. 2006;144(1):57-63
55. Malla AK, Norman RMG. Prodromal symptoms in schizophrenia. // Br J Psychiatry. 1994; 164:287–293.
56. Johnson DAW. The significance of depression in the prediction of relapse in chronic schizophrenia. // Br J Psychiatry. 1988; 152:320–323.
57. Костюкова Е.Г. Вопросы диагностики и терапии депрессий в рамках различных нозологических категорий. // Современная терапия психических расстройств. 2017; № 2, c. 46 – 56.
58. Рукавишников Г.В., Мазо Г.Э. Депрессия при шизофрении: патофизиологические механизмы и терапевтические подходы. // Современная терапия психических расстройств. 2018; № 3, c. 18 – 25.
59. Мосолов С.Н. Психозы дофаминовой гиперчувствительности на современном этапе антипсихотической фармакотерапии шизофрении: что нужно знать практикующему врачу // Современная терапия психических расстройств. 2018; № 4, c. 41 – 50.
60. Жислин С.Г. Очерки клинической психиатрии. М., Медицина, 1965.
61. Palmer BA, Pankratz VS, Bostwick JM. The lifetime risk of suicide in schizophrenia: a re-examination. // Arch Gen Psychiatry. 2005; 62(3): 247–253.
62. Harvey PD, Espaillat S. Suicide in schizophrenia. In Koslow SH, Ruiz P, Nemeroff CB, eds. A Concise Guide to Understanding Suicide Epidemiology: Pathophysiology and Prevention, 1st ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2014: 406.
63. Siris SG. Suicide and schizophrenia. // J Psychopharmacol. 2001;15(2):127 – 135.
64. Meltzer HY, Alphs L, Green AI, et al. Clozapine treatment for suicidality in schizophrenia: International Suicide Prevention Trial (InterSePT). //Arch Gen Psychiatry. 2003;60(1):82-91.
65. Hennen J, Baldessarini RJ. Suicidal risk during treatment with clozapine: a meta-analysis. // Schizophr Res. 2005; 73(2–3): 139–145.
66. Алфимов П.В., Оленева Е.В., Мосолов С.Н. Прогностические факторы терапевтической эффективности клозапина при шизофрении. // Современная терапия психических расстройств. 2013; № 2, с. 21-29.
67. Alfredsson G, Harnryd C, Wiesel FA. Effects of sulpiride and chlorpromazine on depressive symptoms in schizophrenic patients – relationship to drug concentrations // Psychopharmacology. 1984;84 (2):237–241.
68. Dufresne RL, Valentino D, Kass DJ. Thioridazine improves affective symptoms in schizophrenic patients // Psychopharmacol Bull. 1993;29 (2):249–255.
69. Krakowski M, Czobor P, Volavka J. Effect of neuroleptic treatment on depressive symptoms in acute schizophrenic episodes // Psychiatry Res. 1997;71 (1):19–26.
70. Mauri MC, Bitetto A, Fabiano L. et al. Depressive symptoms and schizophrenic relapses: the effect of four neuroleptic drugs // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1999;23 (1):43–54.
71. Петрова Н.Н. Взаимосвязь депрессии и антидофаминергических побочных эффектов амбулаторной антипсихотической терапии при шизофрении. // Современная терапия психических расстройств. 2017; №4, с. 19-24
72. Hasan A., Falkai P., Wobrock T. et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia. Part 3: Update 2015 Management of special circumstances: Depression, Suicidality, substance use disorders and pregnancy and lactation // World J Biol Psychiatry. 2015;16(3):142-170.
73. Dilsaver S.C., Coffman J.A. Cholinergic hypothesis of depression: a reappraisal // J Clin Psychopharmacol. 1989; 9:173–179.
74. Siris SG. Depression in Schizophrenia: Perspective in the Era of "Atypical" Antipsychotic Agents. // Am J Psychiatry. 2000; 157:1379-1389.
75. Siris SG, Rifkin AE, Reardon GT. Response of postpsychotic depression to adjunctive imipramine or amitriptyline. // J Clin Psychiatry. 1982;43(12):485-486.
76. Plasky P. Antidepressant usage in schizophrenia. // Schizophr Bull. 19918; 17:649–657.
77. Саркисян Г.Р. Антидепрессанты в комплексной фармакотерапии аффективных расстройств и депрессии при шизофрении: фармакоэпидемиологический и фармакоэкономический аспекты. Дисс. канд. мед. наук – М., 2006; 155 с.
78. Leucht S., Heres S., Kissling W., Davis J.M. Pharmacological treatment of schizophrenia // Fortschr Neurol Psychiatr. 2013;81(5):1–13.
79. Siris SG, Reardon GT, Rifkin AE. et al. Adjunctive imipramine in the treatment of post-psychotic depression: a controlled trial. //Arch Gen Psychiatry 1987; 44:533–539.
80. Mulholland C, Lynch G, King DJ, Cooper SJ. A double-blind, placebo-controlled trial of sertraline for depressive symptoms in patients with stable, chronic schizophrenia. // J Psychopharmacol. 2003;17(1):107-112.
81. Addington D., Addington J., Patten S. et al. Double-blind, placebo-controlled comparison of the efficacy of sertraline as treatment for a major depressive episode in patients with remitted schizophrenia // J Clin Psychopharmacol. 2002;22(1):20–25.
82. Kirli S., Caliskan M. A comparative study of sertraline versus imipramine in postpsychotic depressive disorder of schizophrenia // Schizophr Res. 1998;33(1–2):103–111.
83. Micallef J, Fakra E, Blin O. Use of antidepressant drugs in schizophrenic patients with depression. // Encephale. 2006;32(2):9-263.
84. Сарториус Н., Барретт Б., Бауман П. с соавт. Терапия антидепрессантами и другие методы лечения депрессивных расстройств. Доклад Рабочей группы CINP на основе обзора доказательных данных. Перевод с английского / Российское общество психиатров. Москва, 2008.
85. Мосолов С.Н., Малин Д.И., Рывкин П.В., Сычев Д.А. Лекарственные взаимодействия препаратов, применяемых в психиатрической практике // Современная терапия психических расстройств. 2019; S1, с. 2-35.
86. Mazeh D, Melamed Y, Elizur A. Venlafaxine in the treatment of resistant postpsychotic depressive symptoms of schizophrenia. // J Clin Psychopharmacol. 1999;19(3):284-285.
87. Zink M. Duloxetine treatment of major depressive episodes in the course of psychotic disorders. // Pharmacopsychiatry. 2006;39(3):109-111.
88. Whitehead C, Moss S, Cardno A, Lewis G. Antidepressants for the treatment of depression in people with schizophrenia: a systematic review. // Psychol Med. 2003;33(4):589–599.
89. Englisch S, Morgen K, Meyer-Lindenberg A, Zink M. Risks and benefits of bupropion treatment in schizophrenia: a systematic review of the current literature. // Clin Neuropharmacol. 2013;36(6):203–215.
90. Terevnikov V, Stenberg JH, Tiihonen J. et al. Add-on mirtazapine improves depressive symptoms in schizophrenia: a double-blind randomized placebo-controlled study with an open-label extension phase. // Hum Psychopharmacol. 2011;26(3):188–193.
91. Helfer B, Samara MT, Huhn M. et al. Efficacy and safety of antidepressants added to antipsychotics for schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. // Am J Psychiatry. 2016; 173(9):876–886.
92. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia 2nd ed, Arlington (USA) 2004;
93. National Institute for Clinical Excellence (NICE). National clinical practice guideline for schizophrenia. London 2008;
94. Trimbos-Institute. Multidisciplinary Guideline on Schizophrenia. Utrecht (The Netherlands) 2010;
95. Barnes T.R. Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of schizophrenia: recommendations from the British Association for Psychopharmacology. // J. Psychopharmacol. 2011; 25:567–620;
96. Buchanan RW, Kreyenbuhl J, Kelly DL. et al., The 2009 schizophrenia PORT psychopharmacological treatment recommendations and summary statements. // Schizophr. Bull. 2010; 36:71–93
97. Huhn M., Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J. et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. // Lancet. 2019;14(394):939-951.
98. Furtado VA, Srihari V. Atypical antipsychotics for people with both schizophrenia and depression // Cochrane Database Syst Rev. 2008. Vol. 1. CD005377
99. Emsley RA, Jones AM. Treatment of depressive symptoms in partially refractory schizophrenia: efficacy of quetiapine versus haloperidol. // European Neuropsychopharmacology. 2001; 11(3):264-273
100. Riedel M, Mayer A, Seemuller F. et al. Depressive symptoms and their association with acute treatment outcome in first-episode schizophrenia patients: comparing treatment with risperidone and haloperidol. // World J Biol Psychiatry. 2012;13(1):30–38.
101. Rybakowski JK, Vansteelandt K, Szafranski T. et al. Treatment of depression in first episode of schizophrenia: results from EUFEST // Eur Neuropsychopharmacol. 2012;22 (12):875–882
102. Leucht S, Corves C, Arbter D. et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. // Lancet 2009; 373:31–41.
103. Nasrallah HA, Cucchiaro JB, Mao Y. et al. Lurasidone for the treatment of depressive symptoms in schizophrenia: analysis of 4 pooled, 6-week, placebo-controlled studies. // CNS Spectr. 2015;20 (2):140-147.
104. Мосолов С.Н., Кузавкова М.В., Калинин В.В. c соавт. Анализ влияния атипичных антипсихотиков на 5-факторную модель шизофрении. // Социальная и клиническая психиатрия. 2003, Т. 13, № 3, С. 45-52.
105. Мосолов С.Н., Малютин А.В., Пикалов А.А. Использование пятифакторной дименсиональной шкалы симптомов шизофрении для оценки терапевтического действия луразидона: объединенный анализ данных двух краткосрочных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований на популяции пациентов России и Украины. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(12):20-28.
106. Loebel A, Cucchiaro J, Silva R. et al. Efficacy of lurasidone across five symptom dimensions of schizophrenia: Pooled analysis of short-term, placebo-controlled studies. // European Psychiatry 2015; 30:26–31.
107. Addington DE, Mohamed S, Rosenheck RA, et al. Impact of second-generation antipsychotics and perphenazine on depressive symptoms in a randomized trial of treatment for chronic schizophrenia. // J Clin Psychiatry. 2011;72(1):75–80.
108. Dollfus S. Effect of first-generation perphenazine and second-generation antipsychotics on depressive symptoms in schizophrenia: all antipsychotics improved symptoms; quetiapine was superior to risperidone for people with major depression at baseline. // Evid Based Ment Health. 2011;14(3):79-87.
109. Németh G, Laszlovszky I, Czobor P. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. // Lancet. 2017;389:1103-1113.
110. Kim SW, Shin IS, Kim JM et al. Amisulpride versus risperidone in the treatment of depression in patients with schizophrenia: a randomized, open-label, controlled trial // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007;31(7):1504–1509.
111. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Ладыженский М.Я. Алгоритм биологической терапии острого эпизода рекуррентного депрессивного расстройства. // Современная терапия психических расстройств. 2016; № 3, с. 27-40.
112. Cruz N., Sanchez-Moreno J., Torres F. et al. Efficacy of modern antipsychotics in placebo-controlled trials in bipolar depression: a meta-analysis // Int J Neuropsychopharmacol. 2010;13 (1):5–14
113. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Ушкалова А.В. и др. Алгоритмы биологической терапии биполярного аффективного расстройства. // Современная терапия психических расстройств. 2013; № 4, с. 31-39.
114. Мосолов С.Н., Алфимов П.В. Роль дофаминовых D3-рецепторов в механизме действия современных антипсихотиков. // Современная терапия психических расстройств. 2014. № 1. С. 2-9.
115. Pompili M, Lester D, Dominici G. et al. Indications for electroconvulsive treatment in schizophrenia: a systematic review. // Schizophr Res. 2013;146 (1–3):1–9.
116. Tharyan P, Adams C. Electroconvulsive therapy for schizophrenia. // Cochrane Database Syst Rev. 2005;(2): CD000076. doi: 10.1002/14651858.CD000076.pub2.
117. Lefaucheur JP, Andre-Obadia N, Antal A. et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) // Clin Neurophysiol. 2014;125(11):2150–2220.
118. Dougall N, Maayan N, Soares-Weiser K. et al. Transcranial magnetic stimulation for schizophrenia. // Cochrane Database Syst Rev. 2015;(8): CD006081. doi: 10.1002/14651858. CD006081.pub2.
119. Маслеников Н.В., Цукарзи Э.Э., Мосолов С.Н. Эффективность транскраниальной магнитной стимуляции при депрессиях у больных шизофренией // Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. 2010, № 2, c. 14–18.
120. Масленников Н.В., Цукарзи Э.Э., Мосолов С.Н. Открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) и тимоаналептической фармакотерапии при депрессиях у стабильных непсихотических больных шизофренией, получающих нейролептики. // Медицинский алфавит. 2017; Т. 3, № 39 (336), с. 28-33.
121. Maslenikov N., Tsukarzi E., Mosolov S. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) versus antidepressants as an add-on treatment for depression in schizophrenia. // European Neuropsychopharmacology. 2019;29(S1):230-231
122. Wobrock T, Guse B, Cordes J. et al. Left prefrontal high-frequency rTMS for the treatment of schizophrenia with predominant negative symptoms: a sham-controlled, randomized multicentre trial. // Biol Psychiatry. 2015;77 (11):979-988.
123. Сайкин М.А., Мисионжник Э.Ю., Мосолов С.Н. и др. Изменения физико-химических свойств альбумина плазмы крови у больных шизофренией при применении лазерной терапии. // Социальная и клиническая психиатрия. 2000; № S1, c. 369-374.
124. Сайкин М.А. Применение внутривенного лазерного облучения крови в комплексном лечении резистентных к психофармакотерапии больных шизофренией. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М., 2002.
125. Каримулаев И.А., Мосолов С.Н. Эффективность адаптации к периодической нормобарической гипоксии при постпсихических депрессиях больных. В сборнике: Материалы международной конференции психиатров 1998. С.362-363.
126. Dauwan M, Begemann MJ, Heringa SM, Sommer IE. Exercise improves clinical symptoms, quality of life, global functioning, and depression in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. // Schizophr Bull. 2016; 42(3): 588–599.
127. Wykes T, Steel C, Everitt B, Tarrier N. Cognitive behaviour therapy for schizophrenia: effect sizes, clinical models, and methodological rigor. // Schizophr Bull. 2008; 34(3): 523–537.
128. Jones C, Hacker D, Cormac I. et al. Cognitive behaviour therapy versus other psychosocial treatments for schizophrenia. // Cochrane Database Syst Rev. 2012; 4(4): CD008712. doi: 10.1002/14651858.CD008712.pub2.
129. Мосолов С.Н., Цукарзи Э.Э., Алфимов П.В. Алгоритмы биологической терапии шизофрении // Современная терапия психических расстройств. 2014; № 1., С. 27-36.
130. Маслеников Н.В., Цукарзи Э.Э., Мосолов С.Н. Алгоритм биологической терапии депрессии при шизофрении. // Современная терапия психических расстройств. 2019. № 2. С. 31-40.
131. Bandelow B., Zohar J., Kasper S., Möller H.J. How to grade categories of evidence // World J Biol Psychiatry. 2008;(4):242–247.