Диагностика и терапия депрессии при шизофрении

Наряду с негативными симптомами и когнитивными нарушениями, депрессия является одним из важнейших дезадаптирующих факторов у больных шизофренией, что в значительной степени снижает качество жизни и прогноз заболевания в целом [1-3]. Помимо этого, депрессия увеличивает частоту обострений и повторных госпитализаций, снижает качество и продолжительность ремиссий, связана с более частым злоупотреблением психоактивными веществами, повышенным экономическим бременем заболевания, а также является основной причиной развития суицида [4-8]. Риск суицида при шизофрении в 20 раз выше, чем в общей популяции; около 50% пациентов с шизофренией предпринимают суицидальные попытки, и около 10% погибают от суицида [9]. Данные о распространенности депрессии в популяции больных шизофренией достаточно противоречивы, что связано с низкой выявляемостью депрессии у данной категории пациентов, отсутствием четких диагностических критериев, сложностями клинической дифференциации с экстрапирамидной и негативной симптоматикой. В различных исследованиях представленные данные о распространенности депрессии у пациентов с шизофренией достаточно широко варьируются в диапазоне от 25% до 70% в зависимости от используемых методологических подходов [10-12]. В среднем распространенность депрессий при шизофрении в моменте составляет 25%, а на протяжении жизни – 54% [13]. По некоторым данным, до 60% пациентов с верифицированным диагнозом шизофрении переносят хотя бы один эпизод развернутой депрессии [14], у 40-50% как стационарных, так и амбулаторных больных наблюдаются депрессивные эпизоды легкой или средней тяжести. Депрессия может развиваться на любых этапах течения шизофрении: у 50% больных депрессии наблюдались в преморбидном периоде до манифестации психотической симптоматики, у 33% - в рамках первого эпизода, у 38% - в обострениях и у 27% - в состоянии ремиссии [15].

В историческом аспекте нужно отметить, что еще родоначальник концепции шизофрении Е. Блейлер выделял целый пласт аффективных расстройств при этом заболевании, в том числе «шизофреническую меланхолию», считая ее проявлением собственно эндогенного процесса [16]. При этом она могла быть как самостоятельным синдромом, так и факультативным, развивающимся в рамках психотического приступа. Кроме того, он не исключал и реактивные механизмы развития депрессии как реакции на психотический опыт, что нередко встречается при первых эпизодах болезни.  Практически все клиницисты, изучавшие депрессии у пациентов с шизофренией, указывают, что на феноменологические проявления депрессии накладывает отпечаток шизофренический процесс. Еще Блейлер описывал некую шизофреническую «натянутость», незавершенность, ригидность, поверхностность и вычурность гипотимических проявлений, связанную, в частности, с ограниченным эмоциональным резонансом и отсутствием возможности у таких больных давать яркие аффективные реакции. А.В. Снежневский также отмечал у этих больных отсутствие дифференцированного чувства тоски, стертость и незавершенность аффективных и витальных проявлений [17].  Действительно у таких пациентов реже наблюдаются яркие витальные и вегетативные симптомы с характерными суточными колебаниями настроения, напротив, чаще на первый план выступают апатия, анергия, психическая анестезия, дисфория, угрюмость, раздражительность, ворчливость и другие атипичные проявления депрессии [18, 19].

В американской классификации DSM-III впервые в рамках шизофрении была определена возможность самостоятельной (коморбидной) диагностики развернутого депрессивного синдрома в соответствии с критериями так называемого Большого депрессивного эпизода, при развитии которого в ремиссии диагностируется постпсихотическая депрессия. Это было вызвано проведением в США ряда эпидемиологических исследований, которые показали, что синдромальные депрессии при шизофрении встречаются в 29 раз чаще, чем в популяции [20], а у 59% больных шизофренией депрессии отвечают критериям Большого депрессивного эпизода [21]. Не достигающая критериев диагностического порога субсиндромальная или малая депрессия встречается значительно чаще, по некоторым данным, у 80% больных шизофренией [21]. Между тем, субсиндромальная депрессивная симптоматика, также, как и развернутая депрессия, ассоциирована с социальными и финансовыми проблемами, низким качеством жизни, увеличением объема медицинского обслуживания, общим утяжелением симптоматики, деморализацией, частым рецидивированием и увеличением суицидального риска [13, 22, 23]. Так, Birchwood et al., [24] проспективно отслеживали состояние 105 пациентов с диагнозом шизофрении согласно МКБ-10 после приступа и еще минимум пять раз в течение 12 месяцев: у 70% пациентов в остром психотическом состоянии выявлялась депрессия, которая редуцировалась  одновременно с психотической симптоматикой, у 36% развилась постшизофреническая депрессия без обострения продуктивных симптомов, и более чем у половины из них отмечались суицидальные мысли. В соответствии с диагностическими критериями постшизофренической депрессии по МКБ-10 [25], наряду с ремиссией психотической симптоматики и достижением формальных критериев депрессивного эпизода, у таких пациентов могут наблюдаться отдельные резидуальные симптомы шизофрении, прежде всего негативные.

В соответствии с новой дименсиональной классификационной парадигмой шизофрении депрессия в рамках пятифакторной модели является одним из независимых доменов (дименсией) симптоматики шизофрении, которая по распространенности уступает лишь галлюцинаторно-бредовой (позитивной) и негативной симптоматике [26]. Современная концептуализация депрессии при шизофрении включает понимание ее как одной из ключевых составляющих шизофрении  [13, 27], в развитии которой принимают участие вторичная психологическая реакция на психоз и/или психосоциальный стресс [22, 28], а также в меньшей степени побочные эффекты нейролептической терапии (до 15% случаев)  [29].

Клинически все депрессии при шизофрении можно разделить на две основные категории – связанные с приступом и несвязанные с ним. В первом случае депрессивная симптоматика сразу присутствует в структуре психотического эпизода и обычно редуцируется вместе с психозом. Такой вариант наиболее типичен и встречается примерно у половины всех больных шизофренией с депрессией. Феноменологически такие депрессии обычно характеризуются апатией, анергией, ангедонией, явлениями депрессивной деперсонализации, идеями вины, хотя пациенты часто обвиняют не столько себя, сколько окружающих. По данным Г.Э. Мазо, присутствие анергической депрессии, свидетельствует в пользу непрерывного течения заболевания и менее благоприятного прогноза [6]. У некоторых больных депрессия, вначале приступа формально скрытая массивной галлюцинаторно-бредовой симптоматикой, выходит на первый план после редукции психоза вследствие эффективной нейролептической терапии, происходит своеобразное «расслоение синдрома» и «отфильтровывание» депрессии [30], так называемые «раскрываемые депрессии» [31].

Депрессия также может быть вызвана фармакогенными факторами и являться осложнением антипсихотической терапии, так называемая нейролептическая депрессия. Длительная блокада дофаминовых рецепторов теоретически может привести к развитию ангедонии, и, возможно, депрессии [32]. Данные, касающиеся связи терапии нейролептиками и появления депрессии, весьма противоречивы, и в основном эти наблюдения касались применения первого поколения антипсихотических препаратов – традиционных нейролептиков [33,34]. Типичным проявлением нейролептических депрессий, наряду с психомоторной заторможенностью и ангедонией, является наличие акинето-ригидного симптомокомплекса и других явлений нейролептического псевдопаркинсонизма. Присоединение у таких больных акатизии может вызвать временную смену модальности гипотимного аффекта с развитием дисфории и суицидального поведения [35-37]. Однако в литературе имеются описания фармакогенных депрессий без клинически выраженной экстрапирамидной симптоматики. К ним, например, относится «акинетическая депрессия» [41]. При этом акинезия авторами рассматривается как новый экстрапирамидный симптом, не входящий в структуру паркинсонизма и больше связанный с блокадой дофаминергической нейропередачи на корковом уровне.  Поэтому ранее эти своеобразные состояния, плохо реагирующие на любую тимоаналептическую терапию и связанные с нарушением обмена дофамина нейролептиками, мы обозначили как дофаминозависимые депрессии [39, 40]. Еще одним клиническим вариантом фармакогенных депрессий, протекающих без яркой экстрапирамидной симптоматики, являются состояния, феноменологически сходные с негативной симптоматикой - апатией, ангедонией, обеднением речевой продукции, снижением эмоциональной экспрессивности, которые, однако, реагируют на терапию антидепрессантами и редуцируются после окончания психотического эпизода [41].

И, наконец, в развитии депрессий, связанных с психотическим эпизодом, большую роль играют реактивные моменты. Шизофренический психоз является тяжелым психологическим бременем для пациентов, поэтому неудивительно, что у них нередко возникают реактивные состояния, которые можно охарактеризовать как нозогению и расстройства адаптации. Причинами этому являются стигматизация, переживание собственной несостоятельности, а также социальная дезадаптация. У некоторых пациентов могут наблюдаться признаки, напоминающие так называемый синдром деморализации или разочарования [42]. Дифференцировать такой синдром с депрессией при шизофрении не всегда легко. Для него характерны переживания безнадежности и беспомощности в сочетании с неуверенностью в себе и чувством несостоятельности. Конечно большинство случаев депрессии при шизофрении нельзя объяснить реактивными механизмами. Если предположить обратное, имелась бы прямая связь выраженности депрессии со степенью восстановления критического отношения к болезни, т.е. депрессивные симптомы должны были бы возникать чаще по мере редуцирования психотической симптоматики в результате лечения. Однако, в практике наблюдается противоположная картина – симптомы депрессии чаще исчезают после устранения позитивной симптоматики [48]. Поэтому в первом варианте важно прослеживать динамику депрессивной симптоматики в приступе и выяснять ее генез, провоцирующие факторы, а также связь с той или иной актуальной продуктивной психопатологической симптоматикой.

Второй вариант касается развития депрессий, не связанных прямо с острым психотическим эпизодом и отделенных от него определенным промежутком времени. В этих случаях депрессию прежде всего необходимо дифференцировать с первичной негативной симптоматикой, поскольку депрессия может наслаиваться на нее.

В серии исследований было показано, что негативные симптомы и депрессия имеют ряд общих клинических проявлений, которые могут затруднить дифференциальный диагноз [44-46]. Снижение интересов, мотивации и эмоциональной экспрессии, ангедония, анергия и психомоторная заторможенность, а также когнитивные нарушения относятся к совпадающим чертам этих состояний [47]. Тем не менее, имеются определенные симптомы, позволяющие провести дифференциальный диагноз между депрессией и негативным синдромом [48-50].  В отличие от уплощенного аффекта и абулических процессуальных негативных симптомов депрессия характеризуется прежде всего отчетливо угнетенным или тоскливым настроением и такими когнитивными нарушениями, как депрессивные руминации, ощущение беспомощности, идеи вины и малоценности жизни, рано или поздно приводящие пациента к суицидальным мыслям и намерениям. Кроме этого, для более точной диагностики нужно обращать внимание на момент начала депрессивной симптоматики, ее течение и связь с применением тех или иных препаратов [51]. По данным недавнего специального исследования с многомерным анализом симптоматики [59], при депрессии значимо чаще встречаются гипотимный аффект, пессимистические и суицидальные мысли, а при негативной симптоматики – обеднение речевой продукции (алогия), уплощение аффекта и социальная отгороженность, остальные симптомы пересекаются и не могут быть надежными признаками для дифференциальной диагностики. Существенным подспорьем в разграничении депрессивной и негативной симптоматики является специально разработанная для этих целей шкала Калгари для оценки депрессии при шизофрении – Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS) [53]. По своей чувствительности и специфичности CDSS превзошла Шкалу депрессии Гамильтона (HAM-D), депрессивный фактор PANSS (PANSS-D) и Опросник депрессии Бека (BDI) [54]. 

В последние годы депрессии при шизофрении как осевого самостоятельного синдрома вне стадии обострения уделялось особенно пристальное внимание. Наиболее часто для описания этих проявлений использовались термины “постпсихотическая депрессия”, “постшизофреническая депрессия” и “вторичная депрессия”. Безусловно, многообразие терминов и их интерпретаций не добавляет ясности в понимании этого вопроса. Диагностические критерии постшизофренической (МКБ-10) или постпсихотической депрессии (DSM-IV, DSM-5) в современных классификациях не связывают прямо развитие депрессии с окончанием приступа и наличием стрессовой психологической реакции на шизофренический психоз. Постпсихотическая депрессия, по-видимому, является сложным психопатологическим образованием, в формировании которого принимают участие резидуальная позитивная, негативная и аффективная симптоматика, а также реактивно-личностный и фармакогенный факторы.

Еще одним фактом, подтверждающим, что депрессия является осевым синдромом при шизофрении, является частое появление депрессивных симптомов перед обострением психотической симптоматики в виде продрома [13, 55]. А.В. Снежневский относил аффективные колебания к так называемым «форпост-симптомам» и отмечал их появление еще на доманифестном этапе течения шизофрении [17]. По данным разных исследований, в зависимости от тяжести депрессивные симптомы в предприступном периоде наблюдаются у 20-60% больных и являются важным признаком приближающегося обострения [43, 56].

И, наконец, депрессивные эпизоды, отвечающие критериям рекуррентной депрессии, при шизофрении могут развиваться как самостоятельный синдром независимо от психотической симптоматики, и тогда принято говорить о коморбидной депрессии [57, 58]. Собственно, только коморбидная депрессия при шизофрении является наиболее чистым первичным депрессивным синдромом, в формировании других вариантов существенную роль (по некоторым данным, до 80%) играют вторичные механизмы, включая позитивные (галлюцинаторно-бредовые) и негативные симптомы, а также реактивно-личностные и фармакогенные (псевдопаркинсонизм и собственное депрессогенное действие) факторы. Например, депрессии нередко развиваются в рамках хронического экстрапирамидного нейролептического синдрома, в частности, при поздних дискинезиях и феномене дофаминовой гиперчувствительности [59].

Другим подходом, объясняющим формирование депрессивной симптоматики при шизофрении, является концепция С.Г. Жислина и Г.Я. Авруцкого о лекарственном патоморфозе [30, 60]. Длительное воздействие антипсихотиков сопровождается переходом течения шизофрении на уровень аффективных расстройств с усилением фактора фазности и циркулярности в течении заболевания. Проведенные в нашей клинике в 60-70 годах прошлого века специальные эпидемиологические исследования показали рост числа депрессий у больных шизофренией именно после начала широкого применения нейролептической терапии. Так, например, при приступообразных формах шизофрении появилась тенденция к затягиванию приступов, вследствие чего вместо завершения психоза возникают стертые резидуальные, как правило, субдепрессивные синдромы или так называемые нейролептические депрессии. Поэтому формирование ряда постпсихотических депрессий можно объяснить с позиции лекарственного патоморфоза [10]. 

Развитие психофармакотерапии и других методов лечения повышает значимость правильного установления диагноза депрессии на ранней стадии заболевания. Терапевтическая цель – значительно уменьшить избыточную болезненность и смертность, связанную с депрессией. Отдельной задачей является предотвращение суицида, от которого погибают от 5 до 15% пациентов шизофренией [9, 61, 62]. C суицидом при шизофрении коррелируют следующие клинические проявления: депрессивные симптомы, зависимость от психоактивных веществ (ПАВ), тяжесть психотических симптомов и расстройств мышления, ранние стадии болезни, бессонница, ажитация и неусидчивость, а также наличие депрессивных эпизодов и/или суицидальной активности в анамнезе [23, 63]. По последним данным, препаратом выбора при высоком суицидальном риске является клозапин [64, 65]. Считается, что уникальный антисуицидальный эффект клозапина (многие другие атипичные антипсихотики оказались в этом отношении неэффективны) связан не столько с его антидепрессивным влиянием, сколько с собственной способностью подавлять суицидальные мысли, что соотносится с его оригинальным нейрохимическим профилем, в частности, с антагонизмом к серотониновым 2 типа и дофаминовым 4 типа рецепторам [66].

Прагматические подходы к терапии депрессии при шизофрении включают применение различных антипсихотиков или их комбинацию с антидепрессантами. Хотя в литературе имеются отдельные исследования и наблюдения о способности некоторых антипсихотиков первого поколения (ААП) редуцировать депрессивную симптоматику, например, при применении небольших доз сульпирида, тиоридазина и флупентиксола [67-70], большинство традиционных антипсихотиков в терапевтических дозах могут усиливать проявления депрессии, прежде всего за счет экстрапирамидных побочных эффектов и гиперседации [71]. Нередки также появление дисфории при развитии акатизии или более очерченных нейролептических депрессий. Поэтому снижение дозы антипсихотика в качестве первого шага уже может привести к уменьшению выраженности депрессивной симптоматики [12, 72]. Назначение антихолинергических препаратов для коррекции экстрапирамидной симптоматики также уменьшает и выраженность депрессии [46, 73].

Фармакоэпидемиологические исследования показывают, что обычно врачи решают проблему присоединением антидепрессантов, которые назначаются примерно у 40% больных как в стационаре, так и амбулаторно [15, 74]. При этом в большинстве случаев назначаются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), хотя исследовательских данных имеется больше в отношении трициклических антидепрессантов [75, 76]. Примерно 30% врачей предпочитают комбинированную терапию атипичными антипсихотиками и СИОЗС. Фармакоэпидемиологическое исследование по оценке частоты применения антидепрессантов при шизофрении в Москве обнаружило, что 30-40% врачей в диспансере и 70-80% в стационаре назначают антидепрессанты, в 80% случаев это были трициклические антидепрессанты, прежде всего амитриптилин, а СИОЗС применялись у 14% пациентов [77]. Однако адекватные терапевтические дозы амитриптилина (более 150 мг/сут) получали только треть больных в стационаре и 15-20% - в диспансере. 

Депрессивные симптомы во время обострения шизофрении не являются прямым показанием к назначению антидепрессантов, поскольку традиционно считается, что антидепрессанты могут вызвать усиление психотической симптоматики. Однако новые исследования показывают, что риск индукции психоза антидепрессантами невелик [78]. Рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований (РКИ) по оценке эффективности и переносимости комбинированной терапии при лечении депрессий у больных шизофренией проводилось крайне мало. В одном мета-анализе по оценке эффективности применения трициклических антидепрессантов было показано улучшение только в 5 из 11 РКИ [76]. В целом, по данным этого мета-анализа, назначение трициклического антидепрессанта в комбинации с нейролептиком после купирования острой психотической симптоматики связано с минимальным риском экзацербации позитивных симптомов, однако возможно развитие антихолинергических побочных эффектов за счет фармакокинетических лекарственных взаимодействий.  Ряд исследований показал, что наиболее эффективным трициклическим антидепрессантом при лечении депрессии у больных шизофренией является имипрамин, возможно за счет своих отчетливых стимулирующих свойств [75, 79].

Клинические исследования СИОЗС в целом подтвердили их действие на депрессивные симптомы при шизофрении. Единственным СИОЗС, эффективность которого была показана при депрессиях у 26 стабильных больных шизофренией, является сертралин - редукция среднего балла по шкале Гамильтона в группе сертралина составила 31% против 8,6% в группе плацебо [80]. Однако, в другом РКИ, проведенном у 48 пациентов, отвечающих критериям DSM-IV для шизофрении в ремиссии и большого депрессивного эпизода, был выявлен высокий эффект плацебо, не позволивший доказать эффективность сертралина [81]. В проведенном ранее небольшом РКИ (40 пациентов), сравнивавшим сертралин и имипрамин при постпсихотической депрессии было установлено, что они сопоставимы по эффективности, но с более быстрым развитием эффекта у сертралина и лучшей переносимостью [82]. В целом СИОЗС считаются эффективными в лечении депрессии при шизофрении [72, 74]. Учитывая их относительную безопасность по сравнению с трициклическими антидепрессантами, они, по-видимому, могут быть препаратами выбора. Однако необходимо иметь в виду возможные лекарственные взаимодействия с антипсихотическими препаратами вследствие ингибирующего действия некоторых СИОЗС на активность цитохрома P450 [83-85].

Имеются небольшие открытые исследования, свидетельствующие об эффективности присоединения к антипсихотикам селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) - венлафаксина и дулоксетина при резистентных постпсихотических депрессиях [86, 87], тразодона [88] и дофаминстимулирующих препаратов [39, 40], применение которых, однако, связано с риском экзацербации психоза, а также несколько РКИ бупропиона [89] и небольшое РКИ миртазапина [90].

В последнем мета-анализе, посвященном оценке эффективности антидепрессантов у больных шизофренией при присоединении к антипсихотической терапии, в 42 РКИ с общим числом 1849 пациентов вся группа СИОЗС не обнаружила существенных преимуществ по сравнению с плацебо по степени редукции депрессивной симптоматики, однако среди отдельных препаратов тразодон, дулоксетин, сертралин и амитриптилин были наиболее эффективны [91]. Вместе с тем, при более очерченных депрессиях, удовлетворяющих критериям депрессивного эпизода (7 РКИ, 422 пациента), вся группа СИОЗС оказалась значимо эффективнее плацебо [91].

В целом, большинство современных клинических рекомендаций не рассматривает антидепрессанты как метод выбора при лечении депрессии у больных шизофренией. Депрессивные симптомы во время острых психозов часто редуцируются параллельно с галлюцинаторно-бредовой симптоматикой, поэтому имеет смысл дождаться эффекта антипсихотика и не спешить с назначением антидепрессанта. Применение антидепрессантов рекомендовано только при лечении депрессии у больных стабильной хронической шизофренией, т.е. при стойких депрессивных симптомах, возникающих вне психоза, в то время как назначение антидепрессантов в остром приступе шизофрении признается нецелесообразным [92-96]. Большинство рекомендаций по назначению антидепрессантов в качестве адъювантной терапии при шизофрении имеют ограниченный уровень доказательности. Применение антидепрессантов рекомендовано в следующих случаях: а) симптоматика соответствует большому депрессивному расстройству (симптомы тяжелые и клинически значимые); б) симптоматика вызывает дистресс или оказывает влияние на функционирование. Некоторые методологически более точные рекомендации подчеркивают недостаточность данных по применению новых антидепрессантов, а также антидепрессантов в комбинации с АВП для лечения депрессии при шизофрении [72, 96]. Однако, при постпсихотической депрессии в соответствии с критериями МКБ-10, назначение антидепрессантов должно обсуждаться исходя из клинической целесообразности для конкретного пациента.

Наиболее интересное и перспективное направление в терапии депрессий при шизофрении связано с появлением антипсихотиков второго поколения (АВП), у которых в силу особенностей мультимодального нейрохимического действия обнаружилась способность оказывать антидепрессивный эффект [58, 74]. К сожалению, в большинстве исследований антипсихотиков при шизофрении оценка депрессивных симптомов не являлась основной задачей, степень их выраженности не обозначалась в критериях включения и редукция депрессии не рассматривалась как критерий эффективности терапии.

Новый мета-анализ сравнительной эффективности и переносимости 32 антипсихотиков, охватывающий почти 90 РКИ с 20 тысячами пациентов [97], показал, что большинство антипсихотиков значимо превосходят плацебо по редукции депрессивных симптомов шкалы PANSS. Очевидно, что речь идет о депрессивных симптомах в структуре острого психотического эпизода, которые редуцируются вместе с галлюцинаторно-бредовой симптоматикой и тесно связаны с ней. Наибольшей величиной эффекта (по убыванию) обладали сульпирид, клозапин, амисульприд, оланзапин, арипипразол, карипразин и палиперидон. Вопрос о превосходстве АВП над АПП в отношении редукции депрессивной симптоматики при шизофрении остается дискуссионным. Качественных РКИ по изучению эффективности АВП при лечении депрессивных эпизодов у больных шизофренией оказалось удивительно мало [98]. В одном из них, например, кветиапин не обнаружил существенных различий по сравнению с галоперидолом [99]. В ряде исследований установить различия по степени редукции депрессии при терапии галоперидолом и АВП (в частности, рисперидоном) также не удалось [100, 101]. В то же время в мета-анализе, основанном на 50 РКИ, показано существенное превосходство ряда АВП (амисульприд, арипипразол, клозапин, оланзапин, кветиапин) над АПП в отношении редукции депрессивных симптомов шкалы PANSS при купировании обострений шизофрении [102].   В этом мета-анализе отсутствовали новые АВП, недавно появившиеся на нашем рынке, – луразидон и карипразин, также обладающие тимоаналептическими свойствами. В совокупном анализе четырех РКИ установлено превосходство луразидона над плацебо в отношении влияния на депрессивную симптоматику при лечении обострения шизофрении в течение 6 недель [103]. При этом редукция депрессии лишь в незначительной степени коррелировала с уменьшением показателей по шкале PANSS, что свидетельствует о самостоятельном антидепрессивном действии луразидона, не связанным с его антипсихотическим эффектом. Мы провели специальный анализ влияния луразидона на симптомы шкалы PANSS в рамках пятифакторной модели у пациентов с обострениями шизофрении, участвовавших в краткосрочных РКИ препарата в России и Украине, по аналогии с тем, что мы делали ранее в отношении других АВП [104]. Оказалось, что симптомы депрессии и тревоги в локальной выборке редуцировались уже с первой недели терапии даже с большей величиной эффекта [105], чем в глобальной мировой выборке [106].

Прямых сравнительных РКИ антипсихотиков первого и второго поколений при шизофрении с оценкой эффективности препаратов в отношении депрессии практически не проводилось. В широкомасштабном независимом 18-месячном исследовании CATIE у больных шизофренией с выраженными симптомами депрессии кветиапин значимо превосходил рисперидон по степени редукции депрессивной симптоматики [107]. Имеются данные о превосходстве кветиапина над рисперидоном в отношении действия на депрессивную симптоматику при шизофрении [108]. В сравнительном РКИ карипразина и рисперидона с оценкой редукции первичной негативной симптоматики различий в действии препаратов на депрессивные симптомы обнаружено не было [109]. В открытом РКИ установлено, что замена терапии рисперидоном терапией амисульпридом приводит к уменьшению выраженности депрессии у больных шизофренией в сравнении с пациентами, продолжавшими прием рисперидона [110]. При сравнении клозапина с любым другим антипсихотиком в комбинации с антидепрессантом или плацебо, у пациентов, получавших клозапин, отмечалась меньшая выраженность депрессии [98].

Для некоторых вышеупомянутых АВП и АПП (в частности, для кветиапина, арипипразола, амисульприда и сульпирида) установлена эффективность в лечении депрессивного эпизода при рекуррентном депрессивном расстройстве [111], а для кветиапина и луразидона – при биполярной депрессии [112, 113]. Несмотря на то, что экстраполировать эти данные на пациентов с шизофренией затруднительно, представляется, что препараты с высоким аффинитетом к D2-рецепторам менее эффективны в лечении коморбидной депрессии (или даже могут усилить симптоматику в высоких дозах), в то время как блокада серотониновых 5-HT2A-рецепторов и частичный агонизм к D2/3 рецепторам  ассоциируются с более выраженным тимоаналептическим эффектом [114].

Среди нелекарственных методов биологической терапии резистентной к психофармакотерапии депрессии при шизофрении наиболее изучены электросудорожная терапия (ЭСТ) и высокочастотная циклическая транскраниальная магнитная стимуляция (цТМС). Электросудорожная терапия (ЭСТ) Американской психиатрической ассоциацией обычно рекомендуется для лечения больных шизофренией с коморбидной депрессией и/или суицидальными мыслями в ситуациях, когда нужно экстренное терапевтическое вмешательство. В то же время данные систематических обзоров с анализом 31 исследования применения ЭСТ при шизофрении оказались противоречивыми и в целом подтвердили эффективность в отношении быстрой редукции депрессивной симптоматики, но не суицидального поведения [115, 116]. Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) рекомендована для лечения депрессивных эпизодов в рамках рекуррентной депрессии [117], однако нет достаточных данных об ее эффективности в лечении депрессивных симптомов при шизофрении. Систематический Кохрэновский обзор 5 исследований с малыми выборками обнаружил небольшой положительный эффект ТМС [118]. В нашей клинике в открытом исследовании 15-Гц цТМС левой дорсолатеральной префронтальной коры (ДЛПК) также была показана эффективность метода в терапии очерченной депрессии при шизофрении [119-121]. Однако, в мультицентровом РКИ с псевдо-ТМС контролем, в которое было включено 157 пациентов с шизофренией с преобладанием негативной симптоматики, не было обнаружено положительного эффекта 10-Гц цТМС левой ДЛПК в течение трех недель в отношении депрессивных симптомов [122]. Среди других нелекарственных методов биологической терапии в нашей клинике была показана также эффективность внутривенного лазерного облучения крови [123, 124] и адаптации к периодической нормобарической гипоксии [125] при постпсихотических депрессиях, резистентных к психофармакотерапии.

Помимо биологических методов терапии, следует упомянуть доказанную эффективность при депрессиях у больных шизофренией физических упражнений, включая занятия фитнесом [126], а также когнитивно-поведенческой терапии [127, 128] или психосоциальных реабилитационных мероприятий [128].

Таким образом, рациональный подход в лечении депрессии при шизофрении вытекает из дифференциального диагноза и определения вклада в ее развитие реактивно-личностных и фармакогенных факторов. Если эпизод депрессии присутствует у пациента, получающего АПП, возникает вопрос, насколько антипсихотическая терапия ответственна за симптомы сходные с депрессией как экстрапирамидного характера (акинезия или акатизия), так и непосредственно дисфории, индуцированной нейролептиками. К решению этой ситуации есть три подхода 1) уменьшение дозы нейролептика, при условии наличия времени, чтобы сделать это безопасно; 2) включение в терапию и титрование дозы антипаркинсонического средства, бензодиазепинового препарата или бета-блокатора (последние средства эффективны при акатизии); или 3) замена АПП на АВП. Если эпизод депрессии развивается у пациента, уже получающего АВП, то применимы те же подходы. Уменьшение дозы и добавление корректоров наиболее целесообразно при применении АВП, которые дают дозозависимые экстрапирамидные побочные эффекты (рисперидон, амисульприд, зипрасидон, карипразин). Назначение антихолинергических средств в этой ситуации также будет адекватным.  Альтернативной возможностью является замена одного АВП другим. У больных шизофренией без положительного эффекта антипаркинсонических средств, к результату может привести дополнительное назначение антидепрессанта.   На основании вышеприведенного анализа литературных данных и в соответствии с принципами доказательной медицины нами был предложен алгоритм лечения депрессии при шизофрении [129, 130], последняя версия которого представлена на рис. 1. В алгоритме указаны уровни достоверности доказательств и убедительности рекомендаций предлагаемых вмешательств в соответствии с рекомендациями Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP) [131].    

       В заключение настоящего обзора необходимо отметить следующие моменты, важные для клинической практики.  Депрессия является третьим по частоте синдромом шизофрении, существенно осложняет прогноз и течение заболевания и вносит главный вклад в показатель смертности вследствие суицида. Необходимо различать первичную (осевой синдром) и вторичную депрессивную симптоматику (ЭПС, личностная реакция, нозогения, социальные факторы, соматогении и др.), что определяет терапевтическую тактику. Поскольку коморбидная депрессия имеет определяющее влияние на повышение смертности при шизофрении, от клинициста требуется своевременная правильная диагностика, незамедлительное вмешательство в соответствии с имеющимися рекомендациями и пристальное наблюдение за состоянием пациента. В литературе имеется крайне мало данных РКИ для формирования рекомендаций с высокой степенью доказательности; клинические рекомендации основываются в основном на обзорах литературы и результатах небольших исследований. Некоторые АВП (кветиапин, луразидон, амисульприд, арипипразол, оланзапин, клозапин) лучше, чем АПП редуцируют депрессивную симптоматику. При наличии суицидального риска предпочтительно назначение клозапина. Присоединение антидепрессантов, ТМС и ЭСТ не всегда оказывается эффективным и возможно только после купирования острой психотической симптоматики и неэффективности монотерапии АВП.  Необходимо проведение дополнительных, тщательно спланированных РКИ для разработки более доказательных клинических рекомендаций.