ВВЕДЕНИЕ
Психофармакология как раздел клинической фармакологии получила интенсивное развитие в середине XX века. Однако целенаправленное применение психотропных эффектов фармакологических средств в медицине началось уже в XIX веке [1]. При этом лечение боли, бессонницы, а также психостимулирующее воздействие некоторых лекарственных средств использовали скорее для симптоматического облегчения и лишь изредка ориентировались на соответствующие времени представления об этиопатогенезе расстройств [2].
Появление психофармакотерапии, оказывающей влияние не только на симптоматическом, но и на синдромальном уровне — купирование психозов и депрессивных синдромов, — ознаменовало новую эру в клинической психиатрии. Антипсихотики (нейролептики) и антидепрессанты (тимоаналептики) с момента подтверждения специфических психотропных эффектов хлорпромазина, ипрониазида, имипрамина стали предметом активно продолжавшихся исследований [3, 4]. Нейробиологические гипотезы, предполагавшие механизмы развития обнаруженных эффектов лекарственных средств и получившие эмпирическое подтверждение, впоследствии становились основой для разработки новых психотропных препаратов [2, 4].
Уже в 1960 г., спустя 8 лет после публикации первых данных об эффективности хлопромазина, в Ленинградском психоневрологическом институте (ныне ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России) была организована первая в Советском Союзе лаборатория психофармакологии. Новизна научного направления и оперативность организации созданного подразделения предопределили передовой характер работ, проводившихся сотрудниками лаборатории.
В 60-х годах XX века представление о ведущей роли норадреналина в развитии депрессии было близким к консенсусному [5]. Исследования, позволившие выдвинуть катехоламиновую теорию нарушений настроения, в значительной степени базировались на тестировании на животных моделях депрессии случайно обнаруженных психотропных эффектов различных фармакологических средств [6]. Один из первых тимоаналептиков (тразодон), создававшийся в начале 1970-х годов с заранее определенным спектром нейробиохимической активности, должен был в соответствии с первоначальной гипотезой снижать болевой порог при депрессии посредством воздействия на α-адренорецепторы [7]. Однако в 1981 г., на момент регистрации препарата Food and Drug Administration (FDA), его антидепрессивный эффект связывали с механизмом обратного захвата серотонина. Другая группа ученых в 1971 г. разрабатывала селективный ингибитор обратного захвата серотонина, зарегистрированный FDA в 1988 г. как флуоксетин [8]. Так, в начале 1970-х годов консенсус о механизмах развития депрессии сместился от норадреналиновой теории к серотониновой. Это открыло следующий этап развития психофармакологии — целенаправленного синтеза препаратов с заранее определенными свойствами. Появились антидепрессанты наиболее распространенной в настоящее время группы — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). В определенной степени такое изменение парадигмы развития психофармакологии стало возможным благодаря собственным исследованиям, реализованным группой сотрудников лаборатории психофармакологии Ленинградского психоневрологического института [9], а также их анализу аналогичных работ зарубежных коллег (в том числе совместных с университетом г. Тарту), посвященных изучению механизмов действия психотропных средств.
Важным событием в развитии психофармакологии стала публикация в 1969 г. статьи советских ученых И.П. Лапина и Г.Ф. Оксенкруга в рубрике Hypothesis журнала The Lancet [10]. В связи с научной значимостью статьи и количеством цитирований в мировой научной литературе в 1987 г. в разделе This Week’s Citation Classic издания Current Contents была опубликована заметка Г.Ф. Оксенкруга о процессе написания передовой статьи 1969 г. [11, 12]. И.П. Лапин и Г.Ф. Оксенкруг суммировали свой опыт и данные из исследований коллег и одними из первых привели последовательные доказательства участия серотонинергических механизмов в развитии депрессии [10]. Работы профессора И.П. Лапина внесли значительный вклад в развитие представлений о патогенезе депрессии. В этом контексте особый интерес вызывает определение их роли в становлении современных представлений о патогенезе депрессии и развитии психофармакологии.
Цель работы — проанализировать вклад И.П. Лапина и его научного коллектива в разработку экспериментальных подходов к исследованию механизмов развития депрессии.
МЕТОДЫ
Проанализированы статьи и монографии, написанные профессором лично или в соавторстве, доступные в базах данных PubMed, Google Scholar, eLIBRARY.RU, а также в библиотечном фонде ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России. Исследования, включенные в обзор, были систематизированы авторами по трем основным направлениям научной работы профессора в области изучения патогенеза депрессии: 1) локализация патологических процессов; 2) совершенствование экспериментальных методов; 3) системный анализ известных в 1960-е годы сведений о патогенезе депрессии. Знаковая публикация И.П. Лапина и Г.Ф. Оксенкруга Intensification of the central serotoninergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect, появившаяся как результат научной работы в рамках последнего из направлений, была проанализирована на предмет семантических групп цитирующих ее научных работ по данным наукометрический базы данных Semantic Scholar в 2022 г.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Исследование роли структур головного мозга в патогенезе депрессии на животных моделях
Профессор И.П. Лапин совместно с Л.Х. Алликметсом, эстонским врачом-исследователем в области клинической фармакологии антидепрессантов и нейролептиков, заслуженным деятелем науки Эстонской ССР, работал над гипотезой о возможном участии гипоталамуса и миндалевидного комплекса как в генезе депрессии, так и в действии антидепрессантов. Изучая поведение амигдалоэктомированных крыс, а также их реакции на действие тимоаналептиков, авторы пришли к выводу о внеамигдалярной локализации действия препаратов [13], в частности о воздействии антидепрессантов на самостимуляцию латеральных отделов гипоталамуса. При анализе результатов химической стимуляции лимбических структур и гипоталамуса кошек [14] исследовательской группой была выдвинута гипотеза о том, что конечным звеном депрессии различного генеза является снижение активности гипоталамуса и дорсомедиальной части миндалины, а также повышение активности ее базолатеральной части.
В ходе экспериментов с химической стимуляцией гипоталамуса, перегородки и миндалины [15] кошек раствором серотонина совместно с внутримышечным введением имипрамина было выявлено резкое усиление вегетативных симптомов, что дало возможность предположить существование синергизма между действием трициклических антидепрессантов и серотонина [16]. Исследование видов поведения крыс при разрушении отдельных регионов лимбических структур [17] позволило сделать вывод об участии гиппокампа в регуляции эмоционального поведения.
Применение животных моделей для исследования патогенеза депрессии
В начале 1980-х годов профессор и его коллеги изучали роль серотонина в патогенезе депрессии, что привело к разработке модели, в рамках которой экспериментальных животных подвергали диете, лишенной триптофана — аминокислоты-предшественника серотонина [10, 18]. Модель триптофанового истощения стала широко используемой животной моделью депрессии [19–21], поскольку надежно вызывала преходящее снижение уровня серотонина и поведение, подобное тому, которое наблюдается у людей с депрессией, например снижение активности и повышенную неподвижность.
Формулирование серотонинергической теории патогенеза депрессии
Усиление в экспериментах вегетативных эффектов серотонина и потенцирование седативного эффекта резерпина, обнаруженные в исследованиях с применением имипрамина, побудили И.П. Лапина и Г.Ф. Оксенкруга глубже исследовать роль серотонина в развитии депрессии. Это привело к важной публикации в журнале The Lancet их совместной работы Intensification of the central serotoninergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect [10]. За годы, прошедшие с момента выхода статьи, она была многократно процитирована и, таким образом, оказала влияние на исследования в области нейрофармакологии и психиатрии. Работы, опирающиеся на изложенную в ней серотониновую гипотезу, охватили широкий спектр вопросов — от изучения молекулярных механизмов до клинических исследований, направленных на оптимизацию лечения депрессии.
Основываясь только на данных Semantic Scholar, нам удалось идентифицировать более 500 работ, в которых к 2022 г. была процитирована эта статья [10]. Все публикации можно разделить на несколько групп:
- Исследования в области этиологии и патогенеза психических расстройств. В эту группу вошли работы по теме патогенеза аффективных расстройств и метаболизма нейротрансмиттеров, а также исследования на животных моделях серотониновой модели депрессии, нашедшей также применение в исследованиях с участием людей, и критические статьи (рис. 1).
- Клинические публикации по психиатрии, неврологии и наркологии. Востребованность статьи И.П. Лапина и Г.Ф. Оксенкруга в этом направлении научных публикаций отражена на рис. 2.
- Исследования фармакодинамики и терапевтических эффектов лекарственных средств, а также описывающие действие и эффективность вновь разработанных препаратов, преимущественно в отношении аффективных расстройств. На рис. 3 представлена активность соответствующих цитирований.
- Общие вопросы медицины. В данную группу вошли теоретические работы из области эндокринологии, генетики, анестезиологии, кардиологии, гинекологии, аллергологии, онкологии и гастроэнтерологии. Публикации рассматривали и описывали модели патогенеза психических, преимущественно аффективных, расстройств и эволюцию этих представлений, фундаментальные или деонтологические темы, а также материалы, предмет исследования в которых выходил за пределы нейронаук, но тем не менее затрагивал серотониновую гипотезу (рис. 4).
Рисунок 1. Динамика цитирования статьи Lapin & Oksenkrug (1969) [10] в работах по теме этиологии и патогенеза психических расстройств.
Источник: Незнанов и соавт., 2025.
Рисунок 2. Динамика цитирования статьи Lapin & Oksenkrug (1969) [10] в публикациях клинической направленности в области нейронаук.
Источник: Незнанов и соавт., 2025.
Рисунок 3. Динамика цитирования статьи Lapin & Oksenkrug (1969) [10] в публикациях психофармакологической направленности.
Источник: Незнанов и соавт., 2025.
Рисунок 4. Динамика цитирования статьи Lapin & Oksenkrug (1969) [10] в публикациях широкого профиля за пределами нейронаук.
Источник: Незнанов и соавт., 2025.
ОБСУЖДЕНИЕ
На основании результатов проведенного обзора представляется возможным сделать вывод о важности работ И.П. Лапина и его коллектива для углубления научного понимания роли серотонина в механизме депрессии и разработке экспериментальных моделей животных. Вклад ученого и его коллег стал ступенью на пути дальнейших исследований нейробиологических механизмов, лежащих в основе депрессии, и разработки новых методов ее терапии, о чем свидетельствует сохраняющаяся спустя более чем 50 лет востребованность его публикаций в международной научной литературе.
Выдвинутая профессором гипотеза о значимости снижения активности гипоталамуса находит свое отражение в современных представлениях об участии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и глюкокортикоидных рецепторов в формировании не только физиологических, но и поведенческих реакций [22]. Это существенно опередило широкое распространение результатов современных нейровизуализационных исследований. Работы последних лет подтвердили [23] экспериментальные данные профессора об ослаблении активности дорсомедиальной части миндалевидного комплекса, поддерживающей настроение, одновременно с повышением функции другой, базолатеральной части, регулирующей тревогу, стресс и напряжение. Это, в свою очередь, позволяет объяснить существование различных подтипов депрессии. В частности, в масштабном нейровизуализационном проекте ENIGMA [24] было обнаружено отчетливое снижение объема гиппокампа у больных депрессией в сравнении с контрольной группой. Такой результат согласуется с данными исследований И.П. Лапина и Л.Х. Алликметса [17] о влиянии разрушения отдельных лимбических структур мозга на поведение крыс, а именно о ключевом значении гиппокампа в регулировании эмоционального поведения. Результаты исследований профессора также нашли свое подтверждение в теории депрессии, которая определяет нейротрофический фактор мозга (BDNF) как молекулу, в наибольшей степени ответственную за отклонения, приводящие к симптомам депрессии. Кроме того, ряд исследователей выдвинули предположение о важной роли BDNF в гиппокампе при индукции депрессии у мышей: уменьшение объема гиппокампа, вызванное хроническим легким стрессом (chronic mild stress), приводит к снижению синаптической передачи и концентрации BDNF [25].
После открытия антидепрессантов в 1950-х годах механизм их действия стал предметом изучения. Однако одной из главных проблем для исследователей оказалось отсутствие соответствующих тестов и моделей в экспериментальной фармакологии для оценки действия тимоаналептиков на лабораторных животных. Это ограничение затрудняло понимание фармакодинамики препаратов и осложняло их дальнейшую разработку. Профессор Лапин и его коллеги сыграли значительную роль в создании и совершенствовании животных моделей депрессии в 1970-х и 1980-х годах для изучения лежащих в основе этого заболевания нейробиологических механизмов и оценки эффективности антидепрессивных препаратов. Экспериментальные исследования группы были сосредоточены на использовании фармакологических агентов, таких как резерпин [26, 27], для провокации депрессивно-подобного состояния у животных. Оно характеризовалось поведенческими изменениями в виде снижения локомоторной активности и увеличения неподвижности в тесте принудительного плавания. Такие исследования помогли не только установить валидность и надежность животных моделей депрессии, но и проложили путь к разработке новых — выученной беспомощности и хронического легкого стресса, которые широко используются в современных исследованиях [28]. Профессор стал известен и своим вкладом в разработку модели триптофанового истощения. Несмотря на технологический прогресс, животные модели депрессии остаются [29–31] важным инструментом в исследованиях патогенетических механизмов, а также при проведении клинических испытаний.
Согласно современным представлениям, депрессия является сложной патологией, связанной с изменениями в нейротрансмиттерных системах, сигнальных путях центральной нервной системы, а также гормональной дисрегуляцией, эпигенетическими факторами, системными воспалительными реакциями и снижением нейропластичности [32–34]. Нейрогенная теория патогенеза депрессии [35, 36] описывает снижение образования новых нейронов в гиппокампе. Один из потенциальных путей, приводящих к снижению нейрогенеза в гиппокампе и оказывающих влияние на уровень катехоламинов, заключается в воздействии на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему [35]. Исследования И.П. Лапина по изучению роли этой оси и ее связи со снижением уровня катехоламинов в головном мозге сделали важный вклад в понимание механизма депрессии [37].
Анализ и обобщение ранее проведенных исследований, которые были подкреплены разнообразными собственными исследованиями, позволили профессору и его коллегам заложить основу для разработки серотониновой гипотезы патогенеза депрессии, которая стала надежным фундаментом внедрения в практику наиболее часто [38] применимого в настоящее время класса антидепрессивных препаратов — СИОЗС.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Клиника, этиология и патогенез депрессивного расстройства остаются предметом научных изысканий на протяжении всей истории психиатрии. Шаги в изучении механизмов развития депрессии, предпринятые И.П. Лапиным и его научным коллективом в 60–80-е годы XX века, а также ряд исследовательских гипотез, повлиявших на пути современных исследований, являются значимым вкладом советского психофармаколога в будущее нейронаук. Работа И.П. Лапина была отмечена многочисленными наградами, включая престижный орден Ленина в 1985 г. Научное наследие профессора и после его смерти в 2010 г. продолжает иметь существенное значение для развития научной практики.