Когнитивные нарушения при шизофрении в зарубежных исследованиях: нарушение отдельных функций или группа синдромов?

Введение

Нарушения когнитивных функций у больных шизофренией отмечались с момента выделения этого заболевания как самостоятельной нозологии. Результаты исследований последних десятилетий позволили рассматривать этот дефицит как одну из ключевых групп симптомов наряду с продуктивной и негативной симптоматикой [10]. Важно, что когнитивное функционирование является одним из основных предикторов успешности восстановления пациентов [70], что делает эти нарушения одной из основных мишеней терапии [69].

На сегодняшний день опубликовано большое количество исследований и мета-анализов, сравнивающих когнитивные показатели лиц с шизофренией и здоровых испытуемых. При использовании шкальной оценки когнитивные нарушения при психозах выявляются примерно у 80% пациентов (при чем, эти нарушения являются клинически значимыми, т. е. по крайней мере, на одно стандартное отклонение ниже среднего по популяции) [35].

По данным обзорных работ, нарушения затрагивают большую часть когнитивных функций [27; 5; 67]. Статистически наиболее значимыми признаются нарушения памяти, исполнительных функций, менее значимыми — нарушения речи, словарного запаса и пространственного мышления [27; 5; 67]. Существует также большой объем данных, подтверждающих снижение скорости обработки информации у пациентов с шизофренией. Например, мета-анализ исследований почти 2000 пациентов на отдаленных этапах заболевания показал, что нарушение способности к кодированию символов более выражено, нежели дефицит эпизодической и рабочей памяти, исполнительных функций; это позволяет считать скорость обработки информации одной из наиболее нарушенных когнитивных функций при шизофрении [24]. Аналогичные данные получены для пациентов, которым не назначалась медикаментозная терапия [43], что не позволяет объяснить когнитивные нарушения побочным эффектом действия психотропных препаратов, свидетельствует об их первичном характере.

Шизофрения является заболеванием, разворачивающимся во времени — от продрома, через эпизодические ухудшения состояния (в большинстве случаев), сменяющиеся ремиссиями. Считается, что когнитивный дефицит присутствует на всех этапах течения заболевания. Его находят уже в преморбиде [49], более выраженным он становится после развития психотической симптоматики [18; 4; 16], сохраняется относительно стабильным на отдаленных этапах [63; 57; 17], и мало зависит от применения фармакотерапии [43]. Однако данные многих работ трудно соотносить друг с другом, поскольку исследования пациентов проводились на разных этапах заболевания, на фоне активной психофармакотерапии, выборки нередко были разнородными.

Поэтому большое значение имеет возможность анализа нарушений когнитивных процессов, установленных у пациентов с психотическими расстройствами, не получавших психофармакотерапии. Таких работ немного, но целью данного обзора является именно их анализ, сопоставление полученных результатов, для более четкого понимания структуры и динамики нарушений когнитивного функционирования пациентов, не обусловленных антипсихотической терапией.

Проблема выделения признаков высокого риска: нарушения когнитивных процессов в преморбиде

Особое значение для исследования шизофрении имеет так называемая «neurodevelopmental» теория, в основе которой лежит представление о том, что в генезе шизофрении важнейшую роль играют нарушения развития мозга в ранние периоды жизни [45]. Исследователи разных стран пытались восстановить данные раннего периода развития лиц, впоследствии заболевших шизофренией. Для этого широко использовались данные наблюдений и тестирований, проведенных в период обучения в школе, в дошкольных учреждениях, либо более редкие данные, например, домашнего видео [14]. Полученные в разных странах данные свидетельствовали об определенной (первоначально статистически верифицированной) причастности к заболеваемости шизофренией широкого круга нарушений развития: моторного, когнитивного, эмоционального, социального [8; 26; 12].

В отношении преморбидного когнитивного дефицита внимание исследователей привлекали различные параметры. Так, один из ранних мета-обзоров содержит вывод о преморбидном дефиците IQ, выявленном у будущих пациентов с шизофренией в различные периоды детства, и в большей степени присутствовавшем у мальчиков [7]. Низкий IQ интерпретировался исследователями как результирующая многих частных когнитивных дефицитов, например, памяти, внимания, исполнительских функций, которые сопутствуют преморбиду больных шизофренией; эти данные чаще подтверждались для рано начавшегося заболевания [32]. Удалось эмпирически — ретроспективно — установить нарушения исполнительных функций у больных шизофренией [60], при чем степень выраженности нейроког- нитивного дефицита у больных шизофренией коррелирует с нарушениями развития в период детстве [13].

Конечно, когнитивные нарушения более отчетливы на продромальном этапе заболевания [15]. В общем случае в группах высокого риска выявляется снижение общего когнитивного уровня, скорости обработки информации, беглости речи, нарушение рабочей, вербальной и невербальной памяти, речи, исполнительных функций, внимания, моторных навыков, социальных когниций [28; 19; 4; 44; 23; 53].

Вопрос о возрасте появления преморбидных нарушений не имеет однозначного ответа. В проспективном исследовании [12] было показано, что развитие речи у лиц, которые впоследствии заболели психозом, наблюдались с раннего возраста, отдельные признаки присутствовали уже с 2 лет. При этом к подростковому возрасту (15 лет) эти нарушения не отличались от нормы. Выявлено также, что с 8 лет у будущих пациентов с шизофренией наблюдались проблемы с обучением, которые в дальнейшем постепенно нарастали. Заметим, что часто исследователи разных лет наблюдали в раннем возрасте нарушения развития моторики, эти данных интересны, но остаются за рамками данного обзора [34].

Методология описываемых условно проспективных исследований (когда анализируются данные, полученные из национальных баз об оценках учащихся, результаты их тестирования), не дает развернутого представления о разных когнитивных функциях, так как обычно содержит результаты оценки IQ. Тем не менее, такой анализ помог установить снижение общего IQ у лиц, заболевших психозом во взрослом возрасте, наблюдаемое в возрасте четырех лет [25; 22]. В возрасте 7 лет различия в абсолютных значениях с контрольной группой несколько сокращались, но все еще оставались значимыми [25]. Причем такие нарушения касались именно неаффективного психоза; группа, заболевших в будущем аффективным психозом, не отличалась в детском возрасте от группы контроля по величине IQ [25].

Динамика когнитивных нарушений в период пре морбида описывается по-разному. В недавнем исследовании отмечалась стабильность когнитивного дефицита в периоде от 8 до 15 лет с резким ухудшением после 15 лет [22]. Динамика вербального IQ в целом повторяла изменения общего балла, тогда как невербальный IQ показал постепенное снижение, начиная с 4-летнего возраста. Для сравнения приводятся результаты группы лиц, у которых позже развился депрессивный психоз. В этой группе показатели IQ существенно улучшались с возрастом, были выше, нежели у здоровых респондентов, с наилучшими результатами в 15 лет, и снижением к 20 годам. В другом исследовании [21] нарушения вербального интеллекта, выявленные в восемь лет, описаны как постепенно нарастающие у позже заболевавших шизофренией. Еще в одной работе [33] было обнаружено, что с развитием психоза во взрослом возрасте связано снижение IQ в период от 4 до 7 лет, но сами по себе низкие показатели IQ в 4 года не являлись значимым предиктором заболевания в будущем. Не было выявлено существенной связи между ухудшением когнитивного функционирования и манифестацией психоза в исследовании, где наблюдения осуществлялись только с пубертатного периода [39].

Если удавалось оценить данные по отдельным когнитивным функциям, то лонгитюдные исследования групп высокого риска выявили, что заболевшие впоследствии психозом обнаруживали в преморбиде нарушения общего интеллекта, беглости речи, вербальной, зрительной и рабочей памяти [19;                                 38].

Продемонстрировано, что показатели тестов кодирования символов и вербальной памяти в наибольшей степени снижены по сравнению с другими функциями у пациентов с первым психотическим эпизодом. Аналогичная структура нарушений выявлялась у тех лиц из группы высокого риска, у которых в дальнейшем развился психоз [53]. Существенные нарушения внимания, рабочей, декларативной и вербальной памяти также позволяют дифференцировать тех, у кого впоследствии разовьется психоз от тех, кто не заболеет [6]. Кроме того, тяжесть когнитивных нарушений в группе высокого риска ассоциировалась с повышенным риском развития психотического заболевания и отсутствием ремиссии в течение последующего наблюдения [28].

Было также показано, что на отрезке от 8 до 20 лет когнитивные функции (скорость обработки информации, рабочая память, язык, внимание, визуально-пространственные способности) имели тенденцию к улучшению у всех обследованных [44]. У лиц, у которых в дальнейшем развился психоз, абсолютные значения по когнитивным тестам для каждой функции были ниже, чем в контрольной группе, но с течением времени они увеличивались в той же степени, что и у здоровых испытуемых. Исключением была рабочая память, динамика развития которой существенно отставала от нормы.

Есть и данные, которые противоречат описанной динамике изменений. Так, в одной из работ [37] не было выявлено значимых отличий когнитивных функций (словарный запас, понимание текста, письменный язык, математика, использование источников — и карт, диаграмм, и общий когнитивный балл) у детей в возрасте 9 и 13 лет у тех, кто впоследствии заболел шизофренией, и, кто остался психически здоровым. Однако будущие пациенты в возрасте 16 лет демонстрировали существенное снижение по показателям понимания теста, языку, использованию источников и общему баллу, причем показатели были хуже, чем у тех же самых испытуемых в возрасте 9 и 13 лет; то есть налицо снижение перечисленных когнитивных параметров, обнаруженное задолго до манифестации психоза.

Когнитивный дефицит после манифеста
заболевания

Интерес исследователей к динамике когнитивных нарушений после манифестации заболевания понятен, наиболее выпукло концептуализирован в идее о «нейротоксичности психоза» [46]. Исследования подтверждают, что показатели когнитивного функционирования в продромальной фазе попадают в диапазон между здоровыми испытуемыми и заболевшими, и резкое ухудшение когнитивного функционирования происходит либо после манифеста заболевания, либо непосредственно предшествует его началу [18; 4; 16]. Такая динамика установлена для зрительной рабочей памяти, вербальной памяти, исполнительных функций, зрительно-пространственных навыков и ментального контроля [61; 50]. При этом влияние возраста манифеста заболевания на когнитивный дефицит оценивается неоднозначно: в одних случаях не выявлено значимой связи между возрастом начала и тяжестью нарушений [67]; в других — показано, что более тяжелые когнитивные нарушения связаны с более ранним началом заболевания [51; 58].

Динамика когнитивных функций в период болезни изучается по-разному. В исследованиях методом поперечного среза сравниваются группы пациентов с первым психотическим эпизодом и пациенты с длительным сроком заболевания. Подобные сравнения не показывают существенных различий между группами по параметрам когнитивного функционирования, на основании чего высказывается мнение о стабильности когнитивного дефицита во времени [17]. Мета-анализ на основе данных изучения более чем 2000 пациентов с первым эпизодом показал нарушения почти всех когнитивных функций, при наиболее выраженных дефи­цитах вербальной памяти и скорости обработки информации [49]. Авторы сравнили данные с результатами изучения давно болеющих пациентов [29]. Хронические пациенты были в среднем на 9 лет старше, имели большую длительность как заболевания, так и применения психофармакотерапии, однако их когнитивные нарушения были аналогичны тем, которые наблюдались у пациентов с первым эпизодом. Но есть и иные данные, свидетельствующие о том, что у пациентов на отдаленных этапах заболевания более выражены нарушения способности к обучению, рабочей памяти, скорости обработки информации, вербальной беглости по сравнению с пациентами с первым эпизодом психоза [52].

Ряд лонгитюдных исследований свидетельствует об отсутствии в одних случаях изменений когнитивных функций при большой длительности заболевания [57; 47], и неоднородную динамику нарушений в других. Исследование траектории когнитивных нарушений в течение 3,5-летнего периода наблюдения [11] выявило стабильность когнитивных нарушений у 50% больных (среднее изменение 0,03 пункта в год), умеренное снижение — у 40% (среднее изменение 0,43 пункта в год), и быстрое снижение — у оставшихся 10% (среднее изменение 2,11 пункта в год). Ухудшение было связано с такими факторами, как проживание в лечебно-профилактическом учреждении (т.е. несамостоятельное проживание), большая выраженность негативных симптомов и более ранний возраст начала психотиче­ского заболевания. У людей со значительной историей институционализации отмечался выраженный когнитивный спад в пожилом возрасте [66].

Результаты также разнородны при анализе динамики нарушений отдельных функций. С течением времени у пациентов было выявлено снижение вербальных способностей [55], внимания [56]. В другом исследовании было обнаружено снижение практически по всем когнитивным тестам (кроме результатов теста на рабочую память) [54]. Есть свидетельства того, что на протяжении десятилетнего периода наблюдения значимо улучшилась вербальная память, исполнительные функции показали тенденцию к улучшению. При этом способность к усвоению материала оставалась стабильной на протяжении первых двух лет заболевания и существенно ухудшилась в последующем [63].

Большинство работ проводят оценку динамики нарушений когнитивных функций в период первых лет болезни. В период двух лет с начала заболевания у пациентов не изменяются показатели вербальной беглости, улучшается словарный запас, и наблюдается ухудшение по всем остальным параметрам (декларативная вербальная и зрительная память, скорость обработки информации, исполнительные функции) [40]. При этом даже значимые корреляции с клинической симптоматикой по силе не превышали 0,26, что свидетельствует об относительной независимости когнитивных нарушений от симптомов болезни. В другой работе [65] через два года было выявлено значимое улучшение когнитивного функционирования в целом и, в частности, вербальных способностей и внимания, на уровне тенденции наблюдалось улучшение способности к обучению. В исследовании [31] за 2 года около 31% пациентов продемонстрировали снижение по хотя бы одному когнитивному тесту, и около 8% — улучшение хотя бы по одному тесту. Наибольшее снижение было зафиксировано для исполнительных функций и памяти, меньшее для скорости обработки информации. Улучшение было выявлено по общей оценке когнитивных функций, и а также скорости обработки информации, вниманию и одному тесту на исполнительные функции.

В то же время, динамика существенно зависела от дальнейшего течения заболевания: повторяющиеся обострения в течение первого года заболевания существенно ухудшали способность к обучению и вербальную беглость. В меньшей степени от обострения зависели нарушения моторики [63]. В еще одной работе было выявлено, что в группе, которая достигла стабильной ремиссии в первый год болезни, когнитивное функционирование осуществлялось значительно лучше [31]. С последующей ремиссией были связаны лучшие результаты тестов на внимание и вербальное научение [71], на вербальную память [48].

Являются ли когнитивные нарушения
при шизофрении комплексным маркером
заболевания: перспективы дальнейших исследований

В общей картине шизофрении когнитивные нарушения отражают патологические процессы в центральной нервной системе, и потому они могут указывать на «топику» этих процессов. Инструментальными методами установлено, что при шизофрении выявляется как снижение объема мозговой ткани по сравнению со здоровыми испытуемыми [59], так и нарушение связей между различными отделами и структурами мозга [62]. С различной частотой эти нарушения затрагивают практически все отделы головного мозга. Данные нейровизуализационых исследований соотносятся с результатами исследований когнитивных функций у пациентов, которые также являются в значительной степени гетерогенными.

Развитие когнитивных функций идет неравномерно, и для каждой существует свой отдельный сенситивный период [1], когда функция наиболее чувствительна к различного рода вредностям. Вследствие этого одни и те же негативные факторы, возникшие в разное время, могут приводить к различным нарушениям: поражения в раннем возрасте ведут к тому, что более сложные и позже созревающие функции не развиваются в должной мере, а при нарушениях в более старшем возрасте уже сформировавшееся психическое функционирование искажается [2; 3].

Такие особенности развития могут объяснять разнообразие выявляемых когнитивных нарушений у пациентов с психозами. С другой стороны, часть неоднородности может объясняться предшествующим уровнем нарушений: стабильными могут оставаться те функции, которые уже были существенно снижены при манифесте заболевания. Нейровизуализационные исследования также подтверждают высказанные предположения о том, что нарушения имеют различную структуру в зависимости от возраста заболевания: при детской шизофрении (манифест до 10 лет), выявлено снижение объема серого вещества в теменных отделах с прогрес­сированием этого процесса в других зонах в подростковом возрасте [42]. При манифестации заболевания во взрослом возрасте максимальные потери серого вещества обнаруживаются в лобных и височных отделах. Находится также подтверждение гипотезы о том, что у ряда пациентов, когнитивный дефицит может прогрессировать с течением времени. Лонгитюдные исследования выявили изменения объема головного мозга на протяжении 20-летнего периода наблюдения [30].

Как ограничение стоит отметить, что в подавляющем большинстве исследований когнитивных нарушений у взрослых с шизофренией оцениваются одни и те функции: внимание, скорость обработки информации и беглость речи, вербальная и рабочая память, способность к научению, и реже — зрительная память, речь и словарный запас, моторика. В значительной степени это объясняется наличием нескольких валидизированных и стандартизированных шкал, например, MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) [68] или Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) [64], и аналоги, которые получили широкое распространение благодаря своей унифицированности и относительной краткости. Особенностью этих шкал является то, что они разрабатывались для оценки динамики когнитивного дефицита при фармакотерапии, их задачей было выявление наиболее нарушенных у большинства пациентов функций, но не выявление особенностей этих нарушений. Данное обстоятельство может накладывать ограничения на получаемые результаты.

В зарубежных работах также обходится стороной вопрос нарушения мышления при шизофрении. При определенных методологических отличиях определения мышления, в зарубежных нейропсихологических шкалах чаще всего включаются тесты, которые оценивают такие показатели, как логические рассуждения, суждение и выводы, образование понятий, абстрагирование и генерализация, упорядочивание, решение проблем (conceptual problem solving) [36], однако широкого распространения в оценке нарушений именно у пациентов с шизофренией они не получили. Кроме того, за скобками остаются исследования моти­вационных и эмоциональных факторов, которые, как было показано отечественными авторами, могут вносить существенный вклад в нарушения психической деятельности у пациентов с шизофренией.

Выводы

Из приведенных в обзоре данных можно сделать несколько выводов.

Во-первых, неоднородность когнитивного дефицита наблюдается до манифеста психоза. Нарушения отдельных функций могут присутствовать в детстве, причем в одних случаях снижение выявляется уже в младшем школьном возрасте, в других — появляется в подростковом.

Во-вторых, непосредственно перед началом или при манифесте заболевания происходит резкое ухудшение когнитивного функционирования, которое затрагивает все изучаемые функции.

В-третьих, дальнейшее изменение этих функций также неоднородно: согласно результатам исследований, одни и те же когнитивные функции могут как оставаться стабильными на протяжении длительного периода наблюдения, так и ухудшаться или улучшаться. Динамика нарушений мало связана с клинической картиной заболевания, но в ряде случаев связана его течением — в группах пациентов, быстро достигших ремиссии когнитивное функционирование в целом лучше, чем у пациентов с частыми обострениями.

В заключение, можно сказать, что для дальнейшего изучения когнитивного дефицита при шизофрении необходимо выделение более однородных групп как по возрасту манифеста заболевания, клинической симптоматике, ее тяжести, длительности заболевания, особенностям развития на продромальном этапе, так и на основании непосредственно результатов выполнения когнитивных тестов. Такие работы уже проводятся, и по результатам выборку пациентов удается разделить на несколько групп, в основном, по тяжести когнитивного дефицита [41; 20], или его структуре [9]. Выявление более гомогенных групп пациентов могло бы позволить делать более точные прогнозы о развитии заболевания, а также разрабатывать индивидуализированные подходы к лечению пациентов. Кроме того, для научного и практического развития концепции когнитивного дефицита является важным ее соотнесение с привычными для отечественного клинического психолога концептуализациями, в том числе с патопсихологическими симптомокомплексами и описанием нарушений мыслительной деятельности при шизофрении.