Введение
Органическое расстройство личности (ОРЛ) ассоциировано со стойкими нарушениями таких высших регуляторных процессов, как управляющие функции (УФ), которые в отечественной нейропсихологической традиции, вслед за А.Р. Лурией, понимаются как сложная система процессов программирования, регуляции и контроля целенаправленной деятельности. Современные нейропсихологические модели вносят конкретизацию и уточнение в многокомпонентный состав УФ, выделяя такие базовые процессы, как функциональная рабочая система, тормозный контроль, когнитивная гибкость и др. (Dorman et al., 2022;
Turnes, Piacentini, 2025).
Дефицит УФ при ОРЛ может отражать дезадаптивное поведение, что приобретает особое значение в контексте судебно-психиатрической экспертизы, где оценка способности лица к осознанной регуляции своего поведения в юридически значимых ситуациях является одной из ключевых задач (
Усюкина, Лаврущик, Зейгер, 2025). Однако, несмотря на общее признание факта дефицита УФ при органической патологии мозга (
Ardila, 2019), специфика нейропсихологического профиля ОРЛ и его дифференциально-диагностическая значимость по сравнению с другими психическими расстройствами остаются недостаточно изученными. Актуальность исследования нарушений УФ обусловлена их трансдиагностическим характером. Эти нарушения характерны для широкого спектра состояний, включая шизофрению и расстройства, связанные с употреблением ПАВ (
Галкин и др., 2025;
López et al., 2024). Существующие методы оценки УФ не всегда позволяют надежно дифференцировать эти состояния из-за использования разных моделей и показателей, что создает потребность в выявлении объективных нейрокогнитивных маркеров — специфических паттернов (профилей) нарушений УФ, которые могли бы служить инструментом для индивидуальной дифференциальной диагностики в экспертной практике (
Горнушенков и др., 2025;
Reddy, 2025). Новизна работы заключается в комплексном сравнительном анализе компонентов УФ у пациентов с различными психическими расстройствами и психически здоровых лиц с применением как качественного (синдромного), так и количественного анализа, что позволяет преодолеть ограничения, присущие изолированному использованию этих методов (
Карякина, Рычкова, 2020). Основная цель исследования заключалась в выявлении специфического паттерна нарушений УФ при органическом расстройстве личности и установлении его статистически значимых различий с профилями, характерными для шизофрении, алкогольной и наркотической зависимости, а также с показателями психически здоровых лиц.
Материалы и методы
В исследовании приняли участие 133 совершеннолетних обвиняемых мужского пола, проходивших стационарную судебно-психиатрическую экспертизу в ФГБУ «НМИЦ ПН имени В.П. Сербского» Минздрава России, с верифицированными психическими расстройствами: ОРЛ (F07.0) (n = 54), органическое эмоционально-лабильное расстройство (ОЭЛР) (F06.6) (n = 11), алкогольная (F10.2) (n = 14) и наркотическая (F12.2, F15.2, F19.2) (n=12) зависимость, шизофрения (F20) (n = 25) — и психически здоровые лица (n = 17). Группы были сопоставимы по числу лет обучения (образования) 11,8 лет ± 2,6 года (p = 0,08), однако имели ожидаемые статистически значимые различия по возрасту 42,54 лет ± 14,5 года (p = 0,027), что было учтено при дальнейшей интерпретации результатов.
Нейропсихологическое обследование проводилось индивидуально в стандартных условиях. Использовался набор наиболее распространенных, валидизированных и апробированных проб и тестов для оценки ключевых компонентов УФ, выделенных в соответствии с современными представлениями об их строении, включая концепцию системно-динамической организации ВПФ А.Р. Лурии.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием программного пакета IBM SPSS Statistics 23. Для сравнения более двух независимых групп применялся критерий Краскала—Уоллиса (H) с последующим попарным сравнением с помощью U-критерия Манна—Уитни с поправкой Холма на множественные сравнения. Для определения способности параметров УФ дифференцировать органическое расстройство личности от всех других состояний строились ROC-кривые (Receiver Operating Characteristic). Рассчитывалась площадь под кривой (AUC) с 95% доверительным интервалом. AUC > 0,7 интерпретировалась как удовлетворительная диагностическая точность: > 0,8 — хорошая, > 0,9 — отличная.
Для выявления профилей УФ показатели проб и тестов были интегрированы в шкалы по методике предложенной О.А. Семеновой (
Семенова, Мачинская, Ломакин, 2015). Для каждой из сформированных 10 шкал были вычислены стандартизированные Z-оценки, показывающие отклонение от ожидаемой нормы. Высокие положительные значения Z-оценок указывают на значительные нарушения УФ. На основе полученных данных осуществлялось создание индивидуального профиля УФ, позволяющего наглядно представить структуру сильных и слабых звеньев УФ и отражающего регуляцию произвольной деятельности лиц с различными психическими расстройствами.
Основная цель применяемой методологии — преодолеть разнородность первичных показателей выполняемых различных проб и тестов, таких как время реакции, количество ошибок, продуктивность выполнения и т. д., и свести их к универсальной, сопоставимой метрике, пригодной для количественного анализа и качественной интерпретации. Для этого первичные показатели подвергаются предварительной обработке, направленной на унификацию направления их интерпретации. При этом учитывается, что более низкое числовое значение должно соответствовать лучшему результату. Следовательно, показатели продуктивности (например, количество правильных ответов) инвертируются по знаку, т. е. преобразуются в отрицательные величины. Напротив, показатели, где меньшее значение изначально является желательным (например, число ошибок), сохраняют положительный знак. Эта процедура обеспечивает содержательную согласованность всех переменных на последующих этапах анализа.
Стандартизация параметров путем перевода первичных данных в Z-оценку приводила все показатели (секунды, баллы, ошибки) к универсальному выражению. Набор данных Z-оценок «агрегировался» в индексы отдельных шкал УФ, соответствующих теоретической модели с выделением их компонентов. Показатели по каждой функции группировались и суммировались в десять отдельных шкал: Усвоение алгоритмов, Создание стратегии, Тормозной контроль, Прекращение/переключение действий, Смена алгоритма, Устойчивость программы, Контроль, Функциональная рабочая система (Фонологическая петля и Центральный исполнитель) (см. Приложение). В итоге были сформированы десять индексов, отражающих состояние каждого компонента УФ.
Для обеспечения сопоставимости индексов проводилась вторичная стандартизация, выравнивающая шкалы и позволяющая сравнивать дефицит функций у каждого отдельного наблюдения. В результате были получены десять оценок для индивидуального профиля. Анализ такого профиля позволяет определить ведущий тип дефицита и соотношение между сохранными и нарушенными компонентами УФ.
Представленная методология обеспечивает переход от эмпирического многообразия данных о состоянии УФ к интегральному, количественно определенному и теоретически обоснованному профилю, который может служить основой для качественного (синдромного) анализа при составлении нейропсихологического заключения.
Результаты
Сравнительный анализ позволил выявить уникальный паттерн нарушений управляющих функций (УФ) при органическом расстройстве личности (ОРЛ) (табл.). Полученный паттерн характеризуется не генерализованным, а избирательным дефицитом. Ядром дефицита являются выраженные нарушения функциональной рабочей системы (ФРС) и тормозного контроля. При этом наиболее глубокие отклонения (Z > 0,4) сконцентрированы в сфере ФРС в целом (VIII, Z = 0,4), включая компоненты — фонологическую петлю (IX, Z = 0,5) и центральный исполнитель (X, Z = 0,5), а также устойчивое поддержание программы деятельности (VI, Z = 0,4). Клинически это выражается в трудностях одновременного удержания и обработки информации, а также в поддержании заданной стратегии, что существенно ограничивает способность пациента следить за ходом психической деятельности. Столь же значимый дефицит выявлен в области преодоления непосредственных реакций (тормозный контроль) (III, Z = 0,4), что может проявляться в импульсивности, склонности к реактивным ответам и сниженном самоконтроле в эмоционально значимых ситуациях.
Следующий иерархический уровень нарушений составляют такие компоненты УФ, как усвоение алгоритмов деятельности (I, Z = 0,1): трудности при первоначальном освоении новых последовательных действий; переключение между способами действий (V, Z = 0,3): ригидность, инертность, затруднения при необходимости быстрой смены стратегии или способа решения новой задачи; контроль (или мониторинг) за выполнением действий (VII, Z = 0,2): недостаточная способность заметить, оценить и исправить допускаемые ошибки в процессе деятельности. Эти нарушения формируют феномен «когнитивной ригидности», существенно осложняющий адаптацию к изменяющимся условиям среды и своевременную коррекцию собственного поведения.
Ключевая особенность профиля — это относительная доступность функции создания стратегии деятельности или планирования (II, Z = 0,0) и своевременного прекращения действий (операций) (IV, Z = 0,0), что демонстрирует избирательность нарушения регуляторных систем при ОРЛ.
Достоверность и клиническая значимость описанного профиля подтверждаются результатами ROC-анализа, позволившего количественно оценить дифференциально-диагностический потенциал каждого компонента УФ и выявить компоненты, обладающие наибольшей дискриминантной способностью. При ОРЛ ими оказались компоненты УФ, составившие ядро дефицита. Наибольшую площадь под кривой (AUC) демонстрируют: ФРС в целом (VIII, AUC = 0,719), фонологическая петля (IX, AUC = 0,738) и центральный исполнитель (X, AUC = 0,700).Умеренную, но статистически значимую диагностическую ценность также демонстрируют шкалы переключения программ (V, AUC = 0,694) и преодоления непосредственных реакций (тормозный контроль) (III, AUC = 0,692). Более низкую, но значимую способность различать ОРЛ от иных состояний также показывают шкалы усвоения алгоритмов деятельности (I, AUC = 0,608) и контроля (мониторинга) действий (VII, AUC = 0,603). При этом шкалы планирования (II) и переключения действий (IV) не показали значимой диагностической ценности (AUC ~ 0,5).
Таблица / Table
Средние Z-оценки по шкалам управляющих функций в исследуемых нозологических группах (чем выше показатель, тем выраженнее нарушения)
Mean Z-scores on executive function scales in the studied nosological groups
(higher score indicates more severe impairment)
|
Шкала / Scale
|
ОРЛ / OPD
|
ПЗ / HC
|
Шизофрения / Schizophrenia
|
ОЭЛР / OELD
|
АЗ / AD
|
НЗ / DD
|
|
I. Усвоение алгоритмов / Algorithm Acquisition
|
0,1
|
–0,5
|
0,2
|
–0,5
|
0,2
|
–0,3
|
|
II. Создание стратегии / Strategy Formation
|
0,0
|
–0,6
|
0,5
|
–0,8
|
0,0
|
0,4
|
|
III. Преодоление реакций / Response Inhibition
|
0,4
|
–0,4
|
–0,3
|
–0,1
|
–0,1
|
–0,5
|
|
IV. Своевременное прекращение / Timely Termination
|
0,0
|
–0,2
|
0,1
|
–0,5
|
–0,2
|
0,1
|
|
V. Переключение между способами / Set Shifting
|
0,3
|
–0,8
|
0,0
|
0,1
|
0,4
|
–0,7
|
|
VI. Устойчивое поддержание / Sustained Maintenance
|
0,4
|
–0,7
|
–0,3
|
–0,1
|
0,0
|
–0,6
|
|
VII. Контроль действий / Action Monitoring
|
0,2
|
–0,7
|
0,3
|
–0,1
|
–0,2
|
–0,4
|
|
VIII. Функциональная рабочая система / Functional Working System
|
0,4
|
–0,8
|
–0,3
|
0,0
|
0,4
|
–0,6
|
|
IX. Фонологическая петля / Phonological Loop
|
0,5
|
–0,7
|
–0,3
|
0,1
|
0,1
|
–0,7
|
|
X. Центральный исполнитель / Central Executive
|
0,5
|
–0,8
|
–0,3
|
–0,1
|
0,2
|
–0,4
|
Примечание: жирным шрифтом выделены наиболее высокие (наиболее нарушенные) и наиболее низкие (наиболее сохранные) показатели в каждой строке. ОРЛ / OPD — Органическое расстройство личности; ПЗ / HC — Психически здоровые (контрольная группа); ОЭЛР / OELD — Органическое эмоционально-лабильное расстройство; АЗ / AD — Алкогольная зависимость; НЗ / DD — Наркотическая зависимость.
Note: the highest (most impaired) and lowest (most preserved) scores in each row are highlighted in bold. ОРЛ / OPD — Organic Personality Disorder; ПЗ / HC — Healthy Controls; ОЭЛР / OELD — Organic Emotionally Labile Disorder; АЗ / AD — Alcohol Dependence; НЗ / DD — Drug Dependence.
Сравнительный анализ нарушений управляющих функций при органическом расстройстве личности. Специфика нейропсихологического профиля УФ при ОРЛ наиболее отчетливо проявляется при его сопоставлении с профилями других нозологических групп. Сравнительный анализ, выявил как качественные, так и количественные различия.
Наиболее выраженные различия с психически здоровыми лицами (ПЗ) наблюдаются по параметрам ФРС: показатели фонологической петли (шкала IX, Z = 0,5 при ОРЛ против Z = –0,7 при ПЗ; U = 128, p < 0,001) и центрального исполнителя (шкала X, Z = 0,5 против Z = –0,8; U = 126, p < 0,001) у пациентов с ОРЛ в среднем соответствуют умеренному нарушению, тогда как в группе ПЗ эти функции являются устойчиво сохранными. Существенные различия также характерны для параметров: тормозный контроль (шкала III, Z = 0,4 против Z = –0,4; U = 252,5, p = 0,05), когнитивная гибкость (шкала V, Z = 0,3 против Z = –0,8; U = 107, p < 0,001), устойчивое поддержание программы (шкала VI, Z = 0,4 против Z = –0,7; U = 150, p = 0,0001) и контроль (мониторинг) за выполнением действий (шкала VII, Z = 0,2 против Z = –0,7; U = 236, p = 0,003). По параметру своевременное прекращение действий (инертность) (шкала IV, Z = 0,0 против Z = –0,2; U = 292,5, p = 0,362) группы оказались статистически неразличимы, что указывает на избирательность нарушений УФ при ОРЛ.
Пациенты с ОРЛ при сравнении с группой органических эмоционально-лабильных расстройств (ОЭЛР) демонстрируют значимо более выраженные нарушения в усвоении алгоритмов (шкала I, Z = 0,1 против Z = –0,5 при ОЭЛР; U = 169,5, p = 0,025) и создании стратегий деятельности (шкала II, Z = 0,0 против Z = –0,8; U = 139, p = 0,006), а также тормозном контроле (шкала III, Z = 0,4 против Z = –0,1; U = 152, p = 0,029) и устойчивом поддержании программы (шкала VI, Z = 0,4 против Z = –0,1; U = 177, p = 0,036). При этом ключевое сходство профилей заключается в статистически неразличимых показателях ФРС (шкалы VIII: Z = 0,4 против Z = 0,0; U = 154, p = 0,114; IX: Z = 0,5 против Z = 0,1; U = 187,5, p = 0,192; X: Z = 0,5 против Z = –0,1; U = 181, p = 0,148), когнитивной гибкости (V: Z = 0,3 против Z = 0,1; U = 177, p = 0,257) и контроля (мониторинга) действий (VII: Z = 0,2 против Z = –0,1; U = 248, p = 0,391). Это подчеркивает общий «органический радикал» данных состояний и указывает, что различия между ними носят не тотальный, а скорее градиентный характер.
Профили нарушений УФ в группах ОРЛ и алкогольной зависимости (АЗ) демонстрируют высокую степень сходства, без статистических различий по девяти из десяти исследуемых параметров. Только по шкале устойчивого поддержания программы (VI) лица с ОРЛ демонстрировали более выраженный дефицит (Z = 0,4) по сравнению с группой АЗ (Z = 0,0; U = 185, p = 0,003). Соответственно, несмотря на общую схожесть профилей, нарушение способности к поддержанию целенаправленной деятельности может служить дифференцирующим признаком исследуемых групп.
В сравнении с профилем наркотической зависимости (НЗ) при ОРЛ были значимо более нарушены ключевые компоненты ФРС (параметры VIII: Z = 0,4 против Z = –0,6; U = 85, p < 0,001; IX: Z = 0,5 против Z = –0,7; U=81,5, p<0,001; X: Z = 0,5 против Z = –0,4; U = 147, p = 0,012), когнитивная гибкость (шкала V, Z = 0,3 против Z = –0,7; U=84,5, p < 0,001), тормозный контроль (параметр III, Z = 0,4 против Z = –0,5; U = 151, p = 0,004) и устойчивое поддержание программы (шкала VI, Z = 0,4 против Z = –0,6; U = 98, p = 0,0001). Однако отмечалось и сходство профилей по параметрам создания стратегии деятельности (II: Z = 0,0 против Z = 0,4; U = 242,5, p = 0,175), своевременного прекращения начатых действий (IV: Z = 0,0 против Z = 0,1; U = 246, p = 0,556) и контроля за выполнением собственных действий (VII: Z = 0,2 против Z = –0,4; U = 228,5, p = 0,112), где статистически значимых различий обнаружено не было. Это указывает на сопоставимые трудности инициации сложных программ и мониторинга деятельности.
Профили лиц, страдающих ОРЛ и шизофренией, отличаются принципиально иной структурой нарушений УФ, что также может иметь важное дифференциально-диагностическое значение. Ключевое различие заключается в относительной сохранности при ОРЛ (шкала II, Z = 0,0) и выраженном дефиците при шизофрении (Z = 0,5) способности к созданию стратегии деятельности или планирования (U = 354,5, p = 0,001). Напротив, тормозный контроль (шкала III, Z = 0,4 при ОРЛ против Z = –0,3; U = 259, p = 0,002) оказались значимо более нарушенными при ОРЛ. Кроме того, пациенты с ОРЛ демонстрируют значимо более выраженные нарушения в устойчивом поддержании (регуляции) деятельности (шкала VI, Z = 0,4 против Z = –0,3; U = 304, p = 0,0001). Таким образом, если для шизофрении более характерен дефицит инициации и планирования сложных действий, то для ОРЛ более типичны нарушения оперативного контроля и обработки информации в реальном времени и поддержания (регуляции) деятельности. При этом были выявлены и отчетливые сходства групп. Так, показатели усвоения алгоритмов (I: Z = 0,1 против Z = 0,2; U = 594, p = 0,393), своевременного прекращения действий (персеверации) (IV: Z = 0,0 против Z = 0,1; U = 465,5, p = 0,277), общей устойчивости поддержания усвоенной программы (VI) и контроля (мониторинга) за выполнением действий (VII: Z = 0,2 против Z = 0,3; U = 663,5, p = 0,903) статистически между группами не различались.
Обсуждение результатов
Полученные результаты в целом подтверждают основную гипотезу о наличии при ОРЛ специфического нейропсихологического регуляторного профиля, качественно отличающегося от профилей нарушений УФ при других психических расстройствах. Вопреки представлению о генерализованном «лобном» дефиците при органической патологии (
Owen, 2017), данные полученных профилей УФ и результаты их сравнительного анализа указывают на диссоциацию нарушений: наиболее выраженные нарушения затрагивают функциональную рабочую систему, включая ее компоненты — фонологическую петлю и центрального исполнителя (шкалы VIII, IX, X), а также сферу тормозного контроля (III) и устойчивого поддержания программы (VI). В то же время способность к планированию (I, II) и переключению между действиями (IV) остаются относительно доступными. С точки зрения синдромного (факторного) анализа (Лурия, 2003; Корсакова, Московичюте, 2020), данное сочетание — грубый дефицит компонентов ФРС и тормозного контроля при относительной сохранности функции планирования — может быть квалифицировано как сочетанная дисфункция медиальных и базальных (орбитофронтальных) отделов лобных долей при относительной интактности конвекситальных префронтальных отделов головного мозга. Обнаруженный профиль УФ также согласуется с современными нейробиологическими моделями, которые подчеркивают системный характер дисфункции при органическом расстройстве личности (ОРЛ), вовлекающей не только корковые зоны, но и их связи с подкорковыми структурами, что проявляется в дефиците регуляции активности и тормозного контроля (
Мачинская, 2015;
Friedman, Robbins, 2022).
Сравнительный анализ выявленного паттерна демонстрирует его высокую дифференциально-диагностическую ценность. Так, профиль УФ при ОРЛ существенно отличается от профиля при шизофрении, для которого, согласно нашим данным и исследованиям других авторов (Алексеев и др., 2022), характерен первичный дефицит планирования (шкала II) при относительно сохранных показателях функциональной рабочей системы и тормозного контроля. Это различие может указывать на разные варианты лобного синдрома: если при шизофрении центральным является нарушение программирования (префронтальный синдром), то при ОРЛ в качестве базового дефицита выступают механизмы регуляции активности (синдром медиальных отделов) и торможения импульсивных реакций (синдром базальных отделов).
Различия профилей лиц с ОРЛ и наркотической зависимостью, у которых на фоне дефицита функции планирования нарушения функциональной рабочей системы, тормозного контроля и устойчивого поддержания программы были менее выраженными, могут указывать на иной, по сравнению с ОРЛ, паттерн заинтересованности мозговых систем, что требует дальнейшего углубленного изучения.
Отсутствие в нашем исследовании статистически значимых различий по девяти из десяти оцениваемых параметров УФ-профиля при ОРЛ в сравнении с профилем при алкогольной зависимости, вероятно, отражает специфику судебно-психиатрического контингента, где преобладают ОРЛ сложного генеза со значимой ролью интоксикационного этиологического фактора, а лица с алкогольной зависимостью оказываются наиболее подвержены дополнительным экзогенным вредностям — травмам головы и пр. (
Гиленко, 2018).
Сравнение профилей УФ при органическом расстройстве личности (ОРЛ) и органическом эмоционально-лабильном расстройстве (ОЭЛР) выявило как общие черты, так и важные различия. Оба расстройства демонстрируют сходный «органический радикал» — дефицит когнитивной гибкости (V), контроля (мониторинга) действий (VII) и компонентов функциональной рабочей системы (VIII, IX, X) — при отсутствии статистически значимых различий по этим параметрам, что отражает общую дисфункцию медиобазальных отделов. Ключевое дифференцирующее отличие заключается в том, что для ОРЛ характерны более выраженные нарушения, затрагивающие сферу тормозного контроля (III) и устойчивого поддержания программы (VI), а также статистически значимо более низкие показатели усвоения алгоритмов (I) и планирования (II) по сравнению с группой ОЭЛР, где эти функции остаются сопоставимы с группой психически здоровых. Данное различие может указывать на то, что при ОРЛ может быть более выраженная недостаточность орбитофронтальных (базальных) отделов лобных долей, что и обусловливает более грубый и генерализованный характер регуляторного дефицита (Jones, Graff-Radford, 2021).
Полученные данные вносят вклад в понимание структуры и степени выраженности нарушений УФ в рамках концепции системно-динамической организации высших психических функций (Лурия, 2003), реализуя метод синдромного (факторного) анализа для выделения ведущих звеньев дефицита при различных психических расстройствах, и наглядно иллюстрируют принцип «единства и многообразия» УФ (Duncan, Friedman, 2024) на клиническом материале. С практической точки зрения выявленный специфический профиль при ОРЛ может служить дополнительным объективным критерием, имеющим значение для решения экспертных задач (
Каширский, Старосельцева, 2024), дифференциальной диагностики и разработки индивидуализированных программ когнитивной коррекции и реабилитации.
Заключение
Проведенное исследование позволило достичь поставленной цели и выявить специфический нейропсихологический профиль нарушений управляющих функций при органическом расстройстве личности, а также установить его статистически значимые различия с профилями других психических расстройств. ROC-анализ подтвердил диагностическую ценность отдельных компонентов УФ, показав, что при ОРЛ наибольшей чувствительностью обладают такие параметры УФ, как функциональная рабочая система, тормозный контроль и когнитивная гибкость.
Таким образом, комплексный анализ управляющих функций доказал свою эффективность как метод выявления объективных нейрокогнитивных маркеров, что вносит существенный вклад в развитие доказательных подходов к диагностике психических расстройств.
Полученные результаты определяют несколько направлений для углубленного изучения. Прежде всего необходима валидизация выявленных профилей на более крупных и сбалансированных выборках для подтверждения устойчивости обнаруженных паттернов. Перспективным представляется лонгитюдное исследование динамики нарушений УФ в процессе терапии и реабилитации, что позволит оценить прогностическую значимость выделенных маркеров. Важным направлением является интеграция нейропсихологических данных с методами нейровизуализации (МРТ, ЭЭГ, fNIRS) для установления структурно-функциональных коррелятов специфических профилей УФ. Прикладные перспективы включают разработку кратких скрининговых диагностических алгоритмов для экспертной практики и создание таргетированных программ когнитивной реабилитации, ориентированных на структуру выявляемых нарушений УФ.
Ограничения. Основным ограничением является неравномерный объем выборок некоторых клинических групп.
Limitations. The main limitation is the uneven sample size of some clinical groups.