Научные вопросы, связанные с биологией аутизма

В статье представлен обзор основных тем, обсуждаемых в настоящее время в сообществе исследователей аутизма: распространенность, соотношение мужчин и женщин, диагностика, генетические и факторы окружающей среды, неврология, медицинские и сопутствующие патологии, обработка сенсорной информации и поведение. Статья завершается обсуждением перспектив исследований в области аутизма.

Эдельсон С. Научные вопросы, связанные с биологией аутизма (на английском).

Введение

Термин «аутизм» впервые был использован в 1943 году для описания небольшой группы детей, поведение которых заметно отличалось от поведения умственно отсталых детей или детей с шизофренией [29]. Поворотный момент в этой области наступил в 1964 году, когда доктор Бернард Римланд (Bernard Rimland) доказал, что причиной аутизма являются не эмоционально холодные родители — преобладающая в то время теория, — а одно или несколько биологических нарушений, обусловленных генетическими и неврологическими причинами [43]. В данной статье будут рассмотрены многочисленные вопросы, связанные с биологией аутизма. Распространенность Распространенность аутизма начала увеличиваться в конце 1980-х годов [39]. До этого приводимый показатель составлял примерно 1 на 2000 детей (или 4,5 на 10000). Ближе к настоящему времени центры по контролю и профилактике заболеваний Агентства здравоохранения США сообщали о частоте 1 на 59 детей [2]. Коэффициент распространенности по Соединенным Штатам варьируется от 1 на 34 в штате Нью-Джерси до 1 на 77 в штате Арканзас. Часто возникает вопрос: «Действительно ли наблюдается рост аутизма, или есть лучшая информированность, приводящая к выявлению большего числа детей с диагнозом аутизма?». Исследования по этому важному вопросу неоднозначны [24; 51], однако можно утверждать, что аутизм сегодня распространен во всем мире. Соотношение мужчин и женщин с аутизмом Другим важным вопросом является относительно большое число мальчиков и мужчин с расстройствами аутистического спектра (РАС). Исторически, соотношение мужчин и женщин среди людей с аутизмом составляло 3 к 1. Начиная с 1990-х годов, оно увеличилось до 4 или 5 мужчин на 1 женщину [18]. Однако недавний метаанализ показал, что соотношение мужчин и женщин среди людей с аутизмом остается 3 к 1 [37].

В настоящее время этот показатель тщательно изучается после статистического обследования, проведенного Национальным Обществом аутизма в Соединенном Королевстве Великобритания. Их исследования показали, что результаты диагностики аутизма у женщин занижены. Часто женщины с РАС более общительны, чем мужчины с этим расстройством, а характерные аутистические симптомы у них труднее заметить [45]. Кроме того, некоторые типы поведения женщин могут быть интерпретированы с использованием неврологических терминов, таких как «анорексия», а не «избирательность в пище» и «обсессивно-компульсивное поведение», а не «настойчивое стремление к однообразию». В конце концов, диагностический критерий аутизма должен быть установлен и для женщин с РАС. Диагностика Исследователи сосредоточили большую часть своих усилий на выявлении биомаркеров для объективной диагностики аутизма [1; 42], но на сегодняшний день однозначных и обоснованных критериев не существует. В настоящее время аутизм диагностируется с помощью наблюдения за поведением, и среди популярных диагностических инструментов можно выделить Шкалу наблюдения для диагностики расстройств аутистического спектра (ADOS), Интервью для диагностики аутизма (ADI-R) и Шкалу рейтинга аутизма у детей (CARS). Однако недавние исследования поставили под сомнение обоснованность ADI-R для диагностики детей и взрослых [21; 23]. Генетика Многочисленные исследования были посвящены генетике аутизма. В течение многих лет исследователи изучали конкретные гены с целью выявления гена аутизма или набора генов.

В настоящее время от 18% до 20% лиц с диагнозом аутизм имеют синдромальный аутизм, т. е. известные наследуемые расстройства. К ним относятся: синдром Ангельмана (Angelman), синдром Корнелии де Ланге (Cornelia de Lange), синдром ломкой хромосомы Х, синдром Прадера-Вилли (Prader-Willi), синдром Ретта, синдром Смита-ЛемлиОпица (Smith-Lemli-Opitz) и комплекс туберозного склероза (tuberous sclerosis complex) [14]. В широко разрекламированном исследовании у 85 семьей с двумя или более детьми с РАС было изучено около 100 генов, все из которых, как считалось, обуславливали аутизм [56]. Интересно, что только у 31% братьев и сестер были обнаружены одинаковые генетические мутации, в то время как у 69% имелись различные мутации, связанные с аутизмом. Это относительно низкое пересечение по генам, связанным с аутизмом, указывает на то, что генетические нарушения, лежащие в основе аутизма, намного сложнее, чем считалось первоначально. В более поздних исследованиях проводилось секвенирование всего генома для выявления специфических генов, связанных с ростом аутизма [47; 55]. Что касается лечения аутизма, с помощью технологии наночастиц исследователям удалось успешно отключить ген, отвечающий за повторяющееся поведение в мышиной модели ломкой X-хромосомы [36]. Такой подход к пониманию и лечению аутизма приведет к существенному прогрессу в этой области. Кроме того, было проведено ограниченное количество исследований терапевтического эффекта стволовых клеток. В открытом клиническом исследовании Доусон (Dawson) и его коллеги [12] оценили эффекты введения пуповинной крови группе из 25 детей с РАС в возрасте от двух до шести лет. Они сообщили, что эта терапия относительно безопасна. Кроме того, отчеты родителей указывают на улучшение социального поведения и облегчение общих аутистических симптомов.

Факторы окружающей среды

На протяжении многих лет ученые считали, что существует взаимосвязь между перенесенными во время беременности вирусными инфекциями и повышенным риском аутизма. Эта связь обнаружена для врожденной краснухи, вируса простого герпеса, кори, паротита, ветряной оспы и цитомегаловируса [33]. Некоторые исследователи предполагали, что причиной возникновения аутизма могли стать определенные травмы или токсины [35; 52; 54]. Например, в некоторых исследованиях обнаружен высокий риск аутизма у людей, проживающих рядом с крупными автомагистралями [49; 50] и полями, обработанными пестицидами [44].

Неврология

Неврология аутизма представляет интерес для научного сообщества вот уже более 50 лет [4; 43]. В целом результаты, касающиеся специфических структурных аномалий и биохимического дисбаланса, неоднозначны [8; 9; 11]. Считается, что это обусловлено использованием различных методов измерения и/или неоднородностью исследуемой популяции [8]. Однако, достоверно показано, что для детей с аутизмом характерен относительно большой размер мозга в раннем возрасте [8; 48], меньшее количество нейронов с длинными аксонами, которые соединяют различные области мозга [10], и обилие нейронов с короткими аксонами в определенных областях мозга [10]. Кроме того, однозначно установлено нарушение структуры и функции столбчатых нервных пучков, расположенных в коре головного мозга, называемых миниколонками кортекса, что может привести к чрезмерной стимуляции определенных областей мозга [6; 26].

Медицинские и сопутствующие патологии

Широкий интерес к коморбидным аутизму заболеваниям появился в середине 1990-х годов, и за последние 20 лет исследования показали, что многие, если не большинство людей с РАС, имеют одну или несколько медицинских проблем [41]. Материнская иммунная активация, или MIA, представляет большой интерес для исследований, при этом выявлена взаимосвязь между аутоантителами материнского организма к мозгу плода и аутизмом [19]. Причина MIA в настоящее время неизвестна, но некоторые исследователи предположили генетическую восприимчивость к факторам окружающей среды [5]. Другая проблема, связанная с иммунитетом, включает аллергии, такие как, например, от пыльцы (поллиноз), кожные (экзема) и пищевые аллергии [27; 31; 53]. Кроме того, Дзёноути (Jyonouchi) с соавторами выделили подтип аутизма с повышением маркеров воспаления и сопутствующей раздражительностью, вялостью и гиперактивностью. [28]. Желудочно-кишечные (ЖКТ) проблемы распространены среди лиц с РАС и включают запор, диарею, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (или ГЭРБ), вздутие живота и избыточное газообразование [25]. Исследователи, изучающие кишечную флору, сообщили об отсутствии разнообразия штаммов бактерий [32]; увеличении вредных бактерий, таких как клостридии [17]; и дефиците некоторых пищеварительных ферментов, таких как лактаза [34]. Интересно отметить, что клиницисты часто подозревают, что проблемы ЖКТ обусловлены непитательными ограничивающими диетами [46]. Недостаточное потребление воды также было предложено в качестве причины высокой частоты запоров у лиц с РАС [3]. Другие сопутствующие медицинские патологии, часто связанные с аутизмом, включают эпилептические приступы [20], проблемы со сном [30] и сильные головные боли или мигрени [7].

Обработка сенсорной информации

У многих, если не у большинства людей с РАС, нарушена обработка сенсорной информации. Это могут быть проблемы со зрением, слухом, осязанием, вкусом, обонянием, вестибулярным аппаратом и с проприорецепцией. Некоторые люди очень чувствительны к сенсорным ощущениям или гиперчувствительны, в то время как другие не чувствительны к ощущениям, или гипочувствительны [40]. К сожалению, опубликованные исследования по обработке сенсорной информации при аутизме крайне редки. В последнее время исследователи изучают роль интерорецепции в аутизме [22; 38]. Интерорецепция определяет способность уделять внимание внутренним ощущениям, таким как голод, жажда, наполненность мочевого пузыря, дискомфорт и боль. Было показано, что у аутистов нарушено функционирование передней инсулы (островковой доли головного мозга), которая отвечает за интерорецепцию [13]. Это согласуется с самоотчетами и контролируемыми экспериментами по интерорецептивной обработке при аутизме. И может объяснить избыточные реакции многих людей с РАС на дискомфорт или боль из-за соматических проблем, а также неспособность других обнаружить такие внутренние ощущения [15]. В последнем случае мы часто слышали о людях с аутизмом, у которых не было внешних признаков боли из-за разрыва аппендикса или барабанной перепонки.

Поведенческие особенности

Исследования изменения поведения, часто называемые прикладной анализ поведения, получили большую эмпирическую поддержку с начала 1960-х годов. Тысячи работ подтвердили его обоснованность и эффективность, и за последние 20 лет ученые были сосредоточены главным образом на оптимизации этого воздействия, основанного на изменении поведения. В последнее время исследователи в других областях, особенно те, которые изучают коморбидные медицинские патологии, хотели бы лучше понять взаимосвязь между конкретными медицинскими проблемами и отклоняющимся поведением [16]. Когда медицинские проблемы лежат в основе или являются причиной поведенческих проблем, предпочтительное лечение должно включать медико-поведенческое воздействие, а не только изменение поведения.

Перспективные исследования

Большинство исследований в области аутизма сосредоточены на одном аспекте аутизма — например, генетике, метаболизме, иммунологии, функции ЖКТ или обработке сенсорной информации, — и исследователи обычно не изучают взаимодействие этих систем друг с другом. Финансирующим учреждениям настоятельно рекомендуется поддерживать междисциплинарные исследования с тем, чтобы получить четкую картину аутизма, а не полагаться на неполную, мозаичную, картину. Необходимы также работы по классификации аутизма по конкретным подгруппам. После этого исследователи могут сосредоточиться на изучении однородных популяционных выборок. Это, несомненно, ускорит обнаружение основных причин, вызывающих РАС в каждой подгруппе, а также поможет определить наиболее эффективные воздействия для каждой. Несмотря на то, что за последние 75 лет достигнут прогресс, многое еще предстоит узнать о лежащих в основе аутизма биологических нарушениях. Чем больше мы узнаем о причинах этого расстройства, тем лучше мы сможем удовлетворить потребности людей с РАС и семей, которые заботятся о них.

1. Anderson G.M. Autism biomarkers: challenges, pitfalls, and possibilities. Journal of Autism and Developmental Disorders, 2015, vol. 45, pp. 1103—1113.
2. Baio J., Wiggins L., Christensen D.L. et al. Center for Disease Control and Prevention. Prevalence of autism spectrum disorder among children aged 8 years — Autism and developmental disabilities monitoring network, 11 sites, United States, 2014. // Surveillance Summaries, 2018, vol. 67, pp. 1—23.
3. Barnhill K.M., Winter H.L. Autism, water, and constipation. Autism Research Review International, 2016, vol. 30, pp. 3—6.
4. Bauman M.L., Kemper T.L. Neuroanatomic observations of the brain in autism: a review and future direction. International Journal of Developmental Neuroscience, 2005, vol. 23, pp. 183—187.
5. Bilbo S.D., Block C.L., Bolton J.L. et al. Beyond infection — maternal immune activation by environmental factors, microglial development, and relevance for autism spectrum disorders. Experimental Neurology, 2018, vol. 229, pp. 241—251.
6. Casanova M.F. The neuropathology of autism. Brain Pathology, 2007, vol. 17, pp. 422—433.
7. Casanova M.F. The minicolunopathy of autism: a link between migraine and gastrointestinal symptoms.
8. Medical Hypotheses, 2008, vol. 701, pp. 73—80.
9. Casanova M.F. The neuropathology of autism. In F. Volkmar, K. Pelphrey, R. Paul, S. Rogers (eds.) Handbook of Autism and Pervasive Developmental Disorders, 4th edition. New York: Wiley, 2014. Pp. 497—531.
10. Casanova M.F. The neuropathology of autism. In S.H. Fatemi (ed.) The Molecular Basis of Autism. New York: Springer Science, 2015. Pp. 153—171.
11. Casanova M.F., El-Baz A.S., Kamat S.S. et al. Focal cortical dysplasias in autism spectrum disorder. Acta Neuropathologica Communications. 2003, vol. 1, no. 67. doi:10.1186/2051-5960-1-67
12. Casanova M.F., Pickett J. The Neuropathology of Autism. In M.F. Casanova, A. El-Baz, J.S. Suri (eds.) Imaging the Brain in Autism. New York: Springer Science, 2003. Pp. 27—44.
13. Dawson G., Sun J.M., Davlantis K.S. et al. Autologous cord blood infusions are safe and feasible in young children with autism spectrum disorder: results of a single-center phase I open-label trial. Stem Cells Translational Medicine, 2017, vol. 6, pp. 1332—1339.
14. DuBois D., Ameis S.H., Lai M.C., Casanova M.F., Desarkar P // International Journal of Neuroscience. 2016. Vol. 52. P. 104—111.
15. Dykens E.M., Lense M. Intellectual disabilities and autism spectrum disorder: a cautionary note. In D.G. Amaral, G. Dawson, D.H. Geschwind (eds.) Autism Spectrum Disorders. —Oxford: Oxford
16. University Press, 2011. Pp. 263—269.
17. Edelson S.M. Internal sensory stress and discomfort/pain. Autism Research Review International, 2016, vol. 30, pp. 3—7.
18. Edelson S.M., Johnson J.B. (eds.) Understanding and treating self-injurious behavior in autism. — London: Jessica Kingsley Press, 2016. 304 p.
19. Finegold S.M., Molitoris D., Song Y. et al. Gastrointestinal microflora studies in late-onset autism. Clinical Infectious Diseases, 2002, vol. 35 (Supplement 1), pp. S6—S16.
20. Fombonne E. Epidemiology of pervasive developmental disorders. Pediatric Research, 2009, vol. 65, pp. 591—598.
21. Fox-Edmiston E., Van de Water J. Maternal anti-fetal brain IgG autoantibodies and autism spectrum disorder: current knowledge and its implication for potential therapies. CNS Drugs, 2015, vol. 29,
22. pp. 715—724.
23. Frye R.E., Casanova M.F., Fatemi S.H. et al. Neuropathological mechanisms of seizures in autism spectrum disorder. Frontiers in Neuroscience, 2016, vol. 10. doi: 10.3389/fnins.2016.00192
24. Fusar-Poli L., Brondino N., Rocchetti M. et al. Diagnosing ASD in adults without ID: accuracy of the ADOS-2 and the ADI-R. Journal of Autism and Developmental Disorders, 2017, vol. 47, pp. 3370—3379.
25. Hatfield T.R., Brown R.F., Giummarra M.J., Lenggenhager B. Autism spectrum disorder and interoception: abnormalities in global integration? Autism: the international journal of research and practice, 2017, pp. 1—11. doi: 10.1177/1362361317738392
26. Havdahl K.A., Bishop S.L., Suren P. et al. The influence of parental concern on the utility of autism diagnostic instruments. Autism Research, 2017, vol. 10, pp. 1672—1686.
27. Hoffman K., Weisskopf M.G., Roberts A.L. et al. Geographic patterns of autism spectrum disorder among children of participants in Nurses’ Health Study II. American Journal of Epidemiology, 2017, vol. 186, pp. 834—842.
28. Holingue C., Newill C., Lee L.C. et al. Gastrointestinal symptoms in autism spectrum disorder: a review of the literature on ascertainment and prevalence. Autism Research, 2018, vol. 11, pp. 24—36.
29. Hutsler J.J., Casanova M.F. Cortical construction in autism spectrum disorder: columns, connectivity and the subplate. Neurology and Applied Neuropathology, 2016, vol. 42, pp. 115—134.
30. Jyonouchi H. Autism spectrum disorders and allergy: observation from a pediatric allergy/immunology clinic. Expert Review of Clinical Immunology, 2010, vol. 6, pp. 397—411.
31. Jyonouchi H., Geng L., Davidow A.L. Cytokine profiles by peripheral blood monocytes area associated with changes in behavioral symptoms following immune results in a subset of ASD subjects: an
32. inflammatory subtype? Journal of Neuroinflammation, 2014, vol. 11, issue 187. doi:10.1186/s12974-014-0187-2
33. Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. Nervous Child, 1943, vol. 2, pp. 217—250.
34. Katz T., Shui A.M., Johnson C.R. et al. Modification of the children’s sleep habits questionnaire for children with autism spectrum disorder. Journal of Autism and Developmental Disorders, 2018, vol. 48, pp. 2629—641.
35. Khakzad M.R., Javanbakht M., Soltanifar A. et al. The evaluation of food allergy on behavior in autistic children. Reports on Biochemistry and Molecular Biology, 2012, vol. 1, pp. 37—2.
36. Krajmalnik-Brown R., Lozupone C., Kang D.W., Adams J.B. Gut bacteria in children with autism spectrum disorders: challenges and promise of studying how a complex community influences a complex disease. Microbial Ecology in Health and Disease, 2015, vol. 26. doi:10.3402/mehd.v26.26914
37. Kumar P., Malhotra S., Kaur N. et al. Correlation between viral infections and autism: an overview. Dehli Psychiatry Journal, 2014, vol. 17, pp. 401—12.
38. Kushak R.I., Lauwers G.Y., Winter H.S. et al. Intestinal disaccharidase activity in patients with autism: effect of age, gender, and intestinal inflammation. Autism: the international journal of research and practice, 2011, vol. 15, pp. 285—94.
39. Landrigan P.J., Fuller R., Hu H. et al. Pollution and global health —n agenda for prevention. Environmental Health Perspective, 2018, vol. 126, issue 8. doi:10.1289/EHP3141
40. Lee B., Lee K., Panda S. et al. Nanoparticle delivery of CRISPR into the brain rescues a mouse model of fragile X syndrome from exaggerated repetitive behaviours. Nature Biomedical Engineering, 2018, vol. 2, pp. 497—07.
41. Loomes R., Hull L., Locke W.P. et al. What is the male-to-female ratio in autism spectrum disorder? A systematic review and meta-analysis. Journal of American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 2017, vol. 56, pp. 466—74.
42. Mahler, K.J. Interoception: the eighth sensory system. —enexa: AAPC Publishing, 2017. 184 p.
43. McDonald M.E., Paul J.F. Timing of increased autistic disorder cumulative incidence. Environmental Science & Technology, 2010, vol. 15, pp. 2112—118.
44. Miller L.J., Misher K. Sensory processing disorder and self-injurious behavior. In S.M. Edelson, J.B. Johnson (eds.) Understanding and treating self-injurious behavior in autism. London: Jessica Kingsley Press, 2016. Pp. 138—50.
45. Muskens J.B., Velders F.P., Staal W.G. Medical comorbidities in children and adolescents with autism spectrum disorders and attention deficit hyperactivity disorders: a systematic review. European Child & Adolescent Psychiatry, 2017, vol. 26, pp. 1093—103.
46. Ratajczak H.V. Theoretical aspects of autism: biomarkers — review. Journal of Immunotoxicology, 2011, vol. 8, pp. 80—4.
47. Rimland, B. Infantile autism. New York: Appleton-Century-Crofts, 1964.
48. Shelton J.F., Geraghty E.M., Tancredi D.J. et al. Neurodevelopmental disorders and prenatal residential proximity to agricultural pesticides: the CHARGE study. Environmental Health Perspectives, 2014, vol. 122, issue 10, pp. 1103—109. doi:10.1289/ehp.1307044
49. Supekar K., Menon V. Sex differences in structural organization of motor systems and their dissociable links with repetitive/restricted behaviors in children with autism. Molecular Autism, 2015, vol. 6, no. 50. doi:/10.1186/s13229-015-0042-z
50. Tharner A., Jansen P.W., Kiefte-de Jong J.C. et al. Bidirectional associations between fussy eating and functional constipation in preschool children. The Journal of Pediatrics, 2014, vol. 166, pp. 91—96.
51. Tychele N., Turner B.P., Coe D.E. et al. Genomic Patterns of De Novo Mutation in Simplex Autism. Cell, 2017, vol. 171, issue 3, pp. 710—22. doi:10.1016/j.cell.2017.08.047
52. Vaccarino F.M., Smith K.M. Increased brain size in autism —what it will take to solve a mystery. Biological Psychiatry, 2009, vol. 66, pp. 313—15.
53. Volk H.E., Hertz-Picciotto I., Delwiche L. et al. Residential proximity to freeways and autism in the CHARGE study. Environmental Health Perspectives, 2011, vol. 119, pp. 873—77.
54. Von Ehrenstein O.S., Aralis H., Cockbum M. et al. In utero exposure to toxic air pollutants and risk of childhood autism. Epidemiology, 2014, vol. 25, pp. 851—58.
55. Weintraub K. The prevalence puzzle: autism counts. Nature, 2011, vol. 479, pp. 22—4.
56. Williams E.L., Casanova M.F. Potential teratogenic effects of ultrasound on corticogenesis: implications for autism. Medical Hypotheses, 2010, vol. 75, pp. 53—8.